类风湿关节炎并发动脉粥样硬化相关性研究进展*

刘兆宜，沈洲立，岳跃兵 ，沈 杰△

1.上海市光华中西医结合医院(上海200052);2.浙江中医药大学附属第二医院(杭州310005)

类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis，RA)是一种慢性、系统性累及外周关节为主的自身免疫性疾病，目前发现其与显著升高的心血管死亡事件密切相关，可作为心血管疾病(Cardiovascular disease，CVD)的独立危险因素，其中与动脉粥样硬化的发病密切相关[1-2]。此次主要讨论类风湿关节炎与动脉粥样硬化的临床相关性研究和潜在作用机制。动脉粥样硬化(Atherosclerosis，As)，是缺血性心脑血管疾病的主要病理基础，其形成是由内皮细胞活化，导致内皮细胞表面趋化因子的产生和细胞粘附分子的表达上调，内皮渗透性增加使细胞和低密度脂蛋白进入血管壁。低密度脂蛋白进入内皮下层后，单核细胞分化为巨噬细胞，其吞噬低密度脂蛋白逐渐形成泡沫细胞，促进脂质在血管壁内蓄积。泡沫细胞的形成和平滑肌的增殖都会导致血管壁局部增厚，形成斑块。脆弱的新生血管会出血，导致斑块内出血，从而加速生长。巨噬细胞活化后可分泌促炎细胞因子，诸如肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor，TNF)、白介素-6(Interleukins-6，IL-6)[3]，从而促进炎症细胞的进一步招募，放大炎症过程。随着斑块的扩大，它不仅会导致腔体变窄，还会导致血管壁向外重构，这是斑块破裂的高风险特征。纤维帽变薄，斑块最终破裂，可导致急性血栓形成和临床事件。可见，动脉粥样硬化是涉及多个环节和多个因素，由炎症和免疫反应共同参与的病理过程，其中涉及内皮细胞的损伤，炎症因子的表达，免疫细胞的迁移和粘附，平滑肌细胞的增值，以及粘附分子与细胞因子之间的作用，形成错综复杂的免疫炎症网络。

1 传统危险因素

1.1 吸 烟 吸烟与RA和CVD之间的联系已经得到证实，吸烟可以促进炎症环境[4],影响类风湿性关节炎和心血管疾病的危险因素,包括上调影响RA发展的基因表达[5]。

1.2 糖尿病和肥胖 一项前瞻性研究[6]表明,糖尿病和肥胖是发展为炎性多关节炎的危险因素。糖尿病、肥胖和RA，这三个因素已与慢性炎症和血循中增加脂肪因子水平有关,这可能会影响CVD和RA的整个进程。

1.3 血 脂 RA患者的血脂水平分布与心血管风险呈U型关系[7]，即最低水平的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)患者比中等程度LDL-C水平的患者有更高的心血管风险。Giles等[8]将来自4个心血管疾病队列研究的RA患者(n=546)与来自动脉粥样硬化多民族研究的非RA对照组(n=5,279)进行比较，排除服用降脂药物的患者，通过比较RA组和对照组在不同层次的低密度脂蛋白水平下的心脏计算机断层扫描所得的冠状动脉钙(Coronary artery calcium，CAC)评分的差异，发现LDL<70 mg/dl的RA患者，其CAC评分明显高于非RA对照组，存在无法预测的高风险心血管事件，同时建议此类RA患者定期接受格外的心血管筛查和预防。FRANCIS临床实验[9]收集212例RA患者，伴或不伴有代谢综合征，并对患有代谢综合征的RA患者进行药物干预，结果发现3年干预治疗(包括降血脂、降压等精准治疗)较未干预组，显示更低的颈动脉内膜-中膜厚度(Carotid intima media thickness，cIMT)，但对照组、代谢综合征合并RA组和RA组，这三组间没有统计学差异。

1.4 年 龄 Taverner等[10]收集了214例RA患者的cIMT、RF、抗CCP抗体、C反应蛋白、血脂、血沉，经调整后分析显示，男性cIMT较女性显著增加,并且cIMT与年龄相关。相较于女性，年龄对cIMT的影响在男性中显著增加12%。与颈动脉斑块独立相关的变量为年龄、吸烟、健康评估问卷、红细胞沉降率、类风湿因子。Dehghan等[11]收集了缓解期RA患者的超声cIMT情况，发现病程超过5年，年龄大于50岁的患者更容易发生动脉粥样硬化。Dalbeni等[12]为明确在慢性炎症性关节炎中影响动脉粥样硬化的危险因素，共收集了包括类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎和正常人群，发现在不同类型的关节疾病中，年龄是动脉粥样硬化的主导因素。

2 自身抗体

2.1 类风湿因子(RF) 即使是炎症得到控制，RF仍被作为RA心血管疾病的危险因素，研究显示RF阳性与类风湿关节炎合并心血管损伤密切相关[13]。

2.2 抗环瓜氨酸肽抗体(抗CCP抗体) 抗CCP抗体阳性与内皮功能障碍、cIMT增加、动脉粥样硬化密切相关[14]，与RF同时作为诊断RA的特异性抗体。Vázquez-Del等[15]评估了抗CCP抗体水平与RA患者cIMT增加的关系。结果显示相比正常组和抗CCP抗体阴性组，抗CCP抗体阳性RA患者显示更高的cIMT。抗CCP抗体阳性与抗CCP抗体阴性的RA患者,显示了更高的TNF-α和IL-6，更低水平的高密度脂蛋白胆固醇。cIMT与抗CCP抗体、C反应蛋白、IL-6、TNF-α正相关。结论：抗CCP抗体和CRP水平与cIMT和心血管风险的增加有关，支持cIMT在RA中有预测和预防心血管事件中的临床作用。

2.3 抗氨甲酰蛋白抗体(Anti-carbamylated protein antibody，抗Car P抗体) 氨甲酰化是蛋白质不可逆的翻译后修饰，在RA患者中观察到抗Car P抗体的存在。研究[16]发现抗Car P抗体与抗CCP抗体相类似，对RA的确诊同样具有极强的预测能力，在RA的临床症状发生数年之前的个体中就能检测到抗Car P抗体。Spinelli等[17]收集RA患者的RF、抗CCP抗体、cIMT、踝-臂指数和心-踝血管指数，经多元回归分析显示，抗Car P抗体与cIMT均有显著相关性。该研究证实RA患者即使没有心血管疾病证据或传统危险因素，也已经出现内皮功能的损伤，并且与抗Car P抗体有关，这表明该自身抗体可能参与了内皮功能障碍(动脉粥样硬化的早期阶段)。作者认为除了超声评估，抗Car P抗体也应额外作为评估RA患者的心血管危险因素。

3 细胞因子TNF-α和白介素

如IL-6、IL-17和IL-33在RA中异常高表达，同时也是促动脉粥样硬化激活和内皮功能障碍的炎症因子，与脂质水平、胰岛素抵抗、氧化应激的改变密切相关,临床表现为高血压和糖尿病,与RA患者中亚临床动脉粥样硬化的进展有关[18]。Shen等[19]通过随访1年前后早期RA患者(n=98)的血清IL-33和cIMT，发现IL-33与RA患者动脉粥样硬化进展存在关系。在中国人群中，IL-33中rs7044343的CC基因型与RA患者相关，下调RA中IL-33的表达[20]。在西班牙人群中，IL33rs3939286等位基因T可能提示在RA患者亚临床动脉粥样硬化风险中有潜在保护作用[21]。

4 细胞调节

CD4+CD28-细胞亚群通过释放细胞因子和直接效应器功能，具有高度促炎和组织损伤特性。它们表达NK细胞受体，并产生大量参与动脉粥样硬化发展的TNF-α和干扰素-γ。此外，CD4+CD28-T细胞表达趋化因子受体CCR6(CC-chemokine receptor 6)、趋化因子受体CCR7(CC-chemokine receptor 7)和趋化因子受体CXCR3(CXC-chemokine receptor 3)，可增强这些细胞对动脉粥样硬化病灶的定向能力[22]。这些功能特性可能为这种细胞亚群在加速RA动脉粥样硬化过程中的作用提供了解释。CD4+CD28-T细胞在RA患者早期动脉粥样硬化的发病机制中起着关键作用，建议从不同方面进一步研究CD4+CD28-T细胞调控对这些患者动脉粥样硬化的影响。

5 磷脂酶和相关蛋白

脂蛋白相关磷脂酶A2(Lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2)是一种降低动脉粥样硬化斑块稳定性的丝氨酸脂酶，与凝血因子之间存在相关性，导致高胆固醇血症时发生心血管疾病的风险增加，同时可通过趋化炎症细胞进一步产生自我强化的循环，生成更多促炎物质[23]。Dergren等[24]通过研究RA患者前后5年的Lp-PLA2水平和亚临床动脉粥样硬化情况，提示Lp-PLA2的浓度与亚临床动脉粥样硬化和RA疾病严重程度密切相关。

视黄醇结合蛋白4(Retinol binding protein 4,RBP4)能增强新陈代谢和动脉粥样硬化的风险。Dessein等[25]发现RBP4浓度与RA的新陈代谢和内皮细胞活化呈负相关，与全身性肥胖或腹部肥胖的RA患者的动脉粥样硬化加重呈相关性。

6 氨基酸类化合物

对称二甲基精氨酸(Symmetricdimethylarginines,SDMA)和不对称二甲基精氨酸(Asymmetricdimethylarginines,ADMA)是L-精氨酸(一氧化氮的前体)的类似物，通过竞争性地与一氧化氮合成酶的活性位点L-精氨酸结合，从而影响一氧化氮(体内主要的扩张血管因子)合成，与内皮功能障碍有密切关系。二甲基精氨酸已作为内皮功能紊乱的新标志物,在类风湿关节炎疾病中，已被证实了ADMA和SDMA的异常循环水平，与动脉粥样硬化、胰岛素抵抗、全身系统性炎症累积有关[26-28]。

Dimitroulas等[29]收集了197例RA患者，其中26%被认为是高炎症指标的RA患者(血沉>25mm/h并且C反应蛋白>5mg/L)，通过监测他们的ADMA、SDMA、微血管及大血管的独立和非独立内皮功能、脉搏波分析、cIMT，证明在炎症标志物较高的RA患者中，微血管功能、动脉硬化和cIMT与循环ADMA和SDMA水平相关。二甲基精氨酸可以被认为是内皮功能障碍的重要介导物，在RA人群中导致血管系统的氧化应激和CVD的发生。

7 血管形态

视网膜脉管系统的独特结构在解剖学和生理学上与大脑和冠状动脉微循环有着实质性的相似，再加上它的光学透明性，可以直接和无创地显示人体微循环。Anyfanti等[3]记录了RA患者(n=87)和对照组患者(n=46)的视网膜图像(包括视网膜中央动脉及静脉、视网膜动静脉比)、10年心血管疾病风险和亚临床动脉粥样硬化(通过超声检查颈动脉内膜中层厚度)。研究显示RA患者视网膜动脉直径和视网膜动静脉比均有所下降，即使在无心血管疾病的患者中也是如此。视网膜动脉狭窄可能在预测心血管类风湿性关节炎中发挥独立作用。需要进行更大规模的研究来确定微血管改变的类型及其作为RA患者心血管风险工具的潜在作用。

Oláh等[30]运用经颅多普勒超声、颈动脉超声、核磁共振来评估RA患者大脑中动脉、基底动脉、颅内血管受损情况、cIMT等，结果显示RA患者远端大脑中动脉、基底动脉的闭塞增加，循环系统备用容量受损，显示更多的颈动脉斑块形成和更高的cIMT指数。

8 结 语

RA并发动脉粥样硬化的病理机制繁多且复杂，从传统危险因素、自身抗体、细胞因子到磷脂酶、氨基酸、相关蛋白以及血管形态，对于两者的关系仍有许多方面值得探索，目前主要将临床实验部分进行规整及探讨，其作用机制尚需日后更多实验研究来证实。