囊内扩大切除术联合静脉滴注唑来膦酸治疗骨巨细胞瘤临床疗效研究*

艾尼瓦尔江·达毛拉，阿布都艾尼·阿不都热合曼，崔自强

1.新疆维吾尔自治区人民医院(乌鲁木齐830001)；2.新疆维吾尔自治区喀什市人民医院(喀什844000)；3.陕西省友谊医院(西安710068)

骨巨细胞瘤是一种好发育于青年患者长骨干骺端的良性骨肿瘤，其发病率约占骨肿瘤的5%[1]，女性略多于男性，常见于膝关节周围及桡骨远端。骨巨细胞瘤常单发，虽然属于良性，但是3%的患者可出现肺转移[2]。以往骨巨细胞瘤的治疗为简单的病灶刮除术，但复发率高达40%，经过手术技术的进步及一些辅助治疗手段如高速磨钻、液氮、骨水泥、无水乙醇、电灼、氩电刀等的使用，使复发率明显降低，约为10%～20%[3]。这些辅助治疗手段是以即时杀灭残留肿瘤细胞发挥作用的[4]。在骨巨细胞瘤中发现了调节破骨细胞分化和骨吸收的主要因子，即破骨细胞抑制因子受体激活因子核因子κB (Nuclear factor kappa-B,NF-κB)及其配体RANK-L,并发现在其梭形间质细胞上的RANK-L水平远高于正常骨组织[5]。因此，抑制破骨细胞活性和促进破骨细胞凋亡的化合物被提出用于治疗骨巨细胞瘤。双膦酸盐具有抑制破骨细胞活性及促进破骨细胞向成骨细胞转化的作用，因此有学者指出将双磷酸盐作为骨巨细胞瘤的辅助治疗方案[6-8]，尽管得到了令人鼓舞的研究结果，但是由于所研究双磷酸盐类型不同、手术方式不同(刮除或切除)、给药时间不同(术前、术中或术后)、给药剂量不同、给药方式不同(局部或静脉)、辅助治疗手段不同，总体上这些研究结果参差不齐，很难从这些研究中得出有价值的结论。因此，本研究通过术后连续4周静脉使用唑来膦酸，旨在评估其对骨巨细胞瘤的辅助治疗效果。

对象与方法

1 研究对象 回顾性分析2014年1月1日至2017年6月31日新疆维吾尔自治人民医院行囊内病灶扩大切除手术治疗的骨巨细胞瘤患者，筛选出术后连续静脉滴注唑来膦酸(4 mg、每4周1次、共4次)辅助治疗的患者为唑来膦酸组，术后未进行唑来膦酸静脉注射的患者为对照组。病例纳入标准：术前病理活检证实骨巨细胞瘤的患者；无严重肾功能不全的患者。排除标准：唑来膦酸治疗疗程不足的患者；累及关节面需要重建的患者；失访或影像资料丢失的患者；术前6个月拔牙或有补牙病史的患者；本研究符合1975年《赫尔辛基宣言》中规定的伦理标准，所有患者被告知研究内容并征得患者及家属的同意。根据术前标准正侧位X线片对所有患者进行Campanacci分级评估。I级(潜伏期)：边缘清晰、皮质完整；II级(活动性)：边缘清晰，但病灶边缘无透亮带，骨皮质变薄并适度膨胀；III级(侵袭性)：边缘模糊，皮质破坏，病理性骨折，周围软组织受累。

2 治疗方法 两组所有患者手术均由同一组医师完成，所有患者均接受囊内病灶扩大切除手术，并使用高速磨钻(5000 r/min)切除病灶下骨质10 mm，软骨下骨5 mm，注意避免破坏关节软骨，无水乙醇浸泡15 min，浸泡时注意保护周围软组织，随后用人工骨充分植骨(骨诱导人工骨)，或骨水泥填塞，必要时给予钛合金锁定接骨板进行内固定。术中所有患者放置引流管1枚，术后24～48 h拔除，切皮前及术后24 h内分别静点头孢呋辛纳1.5 g预防感染。唑来膦酸组术后第1周开始，每隔4周静脉滴注唑来膦酸4 mg共4次。治疗前需行血清肾功能、血清钙离子、氯离子及镁离子的检测，排除用药禁忌。叮嘱患者用药期间多饮水、避免补牙或拔牙等治疗，用药期间密切观察病情变化，测量并记录体温，记录患者不适症状。

3 观察项目 所有患者至少随访36个月，每6个月随访一次，随访询问患者一般情况，是否有特殊不适，关注患者下颌骨坏死相关症状。行X线及MRI检查评估局部复发情况，X线片上植骨区或骨水泥区边缘出现骨吸收导致的透亮带或MRI提示周围软组织水肿被定义为肿瘤复发。

结 果

1 两组一般资料比较 经筛查唑来膦酸组与对照组分别纳入24例、23例患者,两组患者一般资料经比较差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表1。

表1 唑来膦酸组与对照组一般资料比较

2 药物不良反应 唑来膦酸组所有患者均完成4次唑来膦酸4 mg静脉静点，24例中16例66.7%(16/24)出现了药物相关不良反应，其中发热13例，体温范围为37.9～38.3 ℃；全身骨关节疼痛8例，乏力6例，恶心5例，头痛3例。均为轻度或中度,且均出现在第一次与第二次静脉治疗时，未出现因不良反应而中断治疗的患者。

3 肿瘤复发率与无局部复发生存率 至末次随访，唑来膦酸组术后局部复发率为8.3%(2/24)明显低于对照组13.0%(3/23)，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)；唑来膦酸组第36个月的无局部复发生存率为(84.0±8.0)% 明显高于对照组(80.0±4.0)%，且其差异有统计学意义(P<0.05)。唑来膦酸组2例患者出现了局部肿瘤复发情况，1例为25岁女性，为股骨远端巨大(直径≥5 cm)骨巨细胞瘤患者，发生在术后第15个月，术前Campanacci分级为II级，术中瘤腔给予骨水泥填塞联合钛合金锁定接骨板系统；另1例为31岁男性患者，为桡骨远端骨巨细胞瘤复发，发生在术后第20个月，术前Campanacci分级为III级，术中瘤腔给予异体骨植骨联合石膏外固定。对照组3例患者出现了局部肿瘤复发情况，1例为20岁男性，为胫骨近端巨大(直径≥5 cm)骨巨细胞瘤患者，发生在术后第10个月，术前Campanacci分级为II级，术中瘤腔给予骨水泥填塞联合钛合金锁定接骨板系统；1例为35岁女性患者，为股骨远端巨大骨巨细胞瘤复发，发生在术后第18个月，术前Campanacci分级为III级，术中瘤腔给予异体骨植骨联合石膏外固定；另1例为34岁女性，为股骨远端骨巨细胞瘤复发患者，发生在术后第22个月，术前Campanacci分级为III级，术中瘤腔给予异体骨植骨联合钛合金锁定接骨板系统。

讨 论

本研究的目的在于评估二期临床试验中原发性骨巨细胞瘤囊内扩大切除术后短期使用唑来膦酸辅助治疗以防止局部复发的效果。本研究中唑来膦酸组出现2例局部复发患者，局部复发率为8.3%(2/24)，低于对照组13.0%(3/23)，且其差异有统计学意义。也低于近期有关广泛刮除术治疗的四肢骨巨细胞瘤系列研究提示的10%～20%[3，9-10]，本研究证实，静脉唑来膦酸治疗骨巨细胞瘤可以降低局部复发率。同时，有研究指出，躯干骨骨巨细胞瘤的局部复发率在19%，其中骶骨骨巨细胞瘤的复发率更是高达53%[11]。由于本研究所有纳入的患者均为四肢骨巨细胞瘤患者，因此其低复发率可能存在偏倚。

Changye等[12]研究发现在性别、手术部位、瘤体的大小、周围软组织累及、病理性骨折、手术方法等众多潜在危险因素中，瘤体的大小、周围软组织累及是预测骨巨细胞瘤术后局部复发的强预测因子。本研究中两组中复发的5例病例均属于CampanacciⅡ-Ⅲ级 ，均有软组织累及，且其中2例属于巨大骨巨细胞瘤，这也许就是这5例患者局部复发的原因。

虽然复发率比以前降低了，但是目前的治疗方案并不能阻止骨巨细胞瘤的复发。这充其量也许只是延迟复发，但不能根除肿瘤细胞，Francois等[13]报告了一例术后5年复发的骨巨细胞瘤患者。多年来，双磷酸盐被成功地用于减少与增强破骨细胞吸收相关的良恶性骨疾病的骨骼相关并发症。Siddharth等[6]研究表明，双磷酸盐(唑来膦酸和帕米膦酸)对从骨巨细胞瘤中培养的巨细胞具有类似的抑制作用，但对破骨细胞的抑制作用不像报道的那样，且呈剂量依赖性。帕米膦酸钠抑制细胞增殖和凋亡，影响间质细胞护骨素/RANK-L mRNA的表达。Lau等[14]证实，与帕米膦酸相比，唑来膦酸在一定剂量下可使细胞凋亡增加10～20倍，活细胞率降低。相似的研究指出：唑来膦酸是最有效的诱导细胞凋亡的双磷酸盐药物，在对12例病灶切除术患者在术前给予6周的唑来膦酸治疗后证实，唑来膦酸不仅对多核细胞，对单核基质细胞也有诱导凋亡作用。Arpornchayanon等[15]报道了唑来膦酸对离体骨巨细胞瘤源性破骨细胞再吸收的抑制作用，3例完全消除或严重抑制，1例下降。双磷酸盐具有降低破骨细胞数量和抑制破骨细胞再吸收的能力，这正是其临床应用于骨巨细胞瘤的基础，也是此研究的出发点。

近期，尽管得到了令人鼓舞的研究结果，但是总体上这些数据的结果是参差不齐的，由于存在双磷酸盐类型不同、手术方式的不同(刮除或切除)、给药时间的不同(术前、术中或术后)、给药剂量的不同、给药方式的不同(局部或静脉)、辅助治疗手段不同、治疗时肿瘤的分期不同等，因此，很难从这些研究中得出有价值的结论。相比之下，此研究的设计是同质的，所有患者手术方法是一样的、没有使用额外的辅助治疗方法、所有患者均接受4 mg、每隔4周共4次静点治疗。关于此研究中使用异体骨植骨还是骨水泥完全取决于术者的喜好。有研究指出，关于骨水泥填充瘤腔是否能降低复发率仍然需要进一步研究证实，在经过扩大刮出及高速磨钻处理后，骨水泥的这一优点也许就是多余[16]。本研究中复发的病例既包括骨水泥填塞也包含异体骨植骨，这也可以说明这一点。

唑来膦酸组约66.7%(16/24)的患者出现了不同程度的不良反应，所有病例均与急性期反应(流感样综合征)有关，其特征为发热、恶心、头痛、关节和肌肉疼痛。均为轻度或中度,且均出现在第一次与第二次静脉治疗时，经对症治疗后症状缓解，没有影响下一疗程的正常进行。在同类型治疗药物地诺单抗被用于治疗骨巨细胞瘤的研究中，37例患者中有33例(89.2%)出现了不良反应，其中5例患者出现了3～5级不良反应，但最终并没有影响其降低骨巨细胞瘤复发的治疗作用[17]。因此，在唑来膦酸治疗中，出现的上述不良反应是可以忍受的。虽然此研究中没有出现下颌骨坏死的病例，但是仍然是最需要避免的最严重的不良反应。

总之，虽然此研究通过囊内病灶扩大切除术联合术后静脉唑来膦酸治疗四肢骨巨细胞瘤，与对照组相比降低了局部肿瘤的复发率，提高了无局部复发生存率，静脉使用唑来膦酸可以作为一种治疗骨巨细胞瘤的安全有效的辅助治疗方法。但是此研究资料来自单中心、样本量较少、骨巨细胞瘤部位较局限不包含躯干骨巨细胞瘤的研究，因此还需要大量长期多中心的研究去证实。