丹参酮ⅡA磺酸钠联合马来酸桂哌齐特对突发性耳聋患者血液流变学、免疫功能及内耳微循环的影响

文科，侯楠，王轶，陈嘉，邓玫

突发性耳聋是耳鼻喉科常见的急重症，具有发病急、发病原因不明的特点，临床常表现为恶心呕吐、耳闷、耳鸣、眩晕、单侧听力下降等症状[1]。近年来，随着人们生活压力的增大和生活方式的转变，突发性耳聋的发病率越来越高，对人们的身体健康造成极大威胁[2]。目前，临床常规治疗突发性耳聋措施有高压氧、能量合剂、维生素、糖皮质激素等，疗效并不理想[3]。马来酸桂哌齐特是一种新型的哌嗪类药物，常用于糖尿病、心脑血管疾病等引发的微循环障碍治疗，在突发性耳聋的治疗方面有一定疗效，有助于改善突发性耳聋患者的内耳循环，然而对内耳循环中的炎性反应异常、血液黏滞等方面的疗效较差[4]。丹参酮ⅡA磺酸钠注射液的主要成分为丹参，具有抗感染、抑菌、扩张血管、改善微循环等作用[5]。现观察丹参酮ⅡA磺酸钠注射液联合马来酸桂哌齐特对突发性耳聋患者血液流变学、免疫功能及内耳微循环指标的影响，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2017年1月—2019年1月成都医学院第一附属医院耳鼻喉科收治的突发性耳聋患者105例，以随机数字表法分为对照组52例和观察组53例，2组临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。本研究经医院伦理委员会审核批准，患者及家属知情同意并签署知情同意书。

1.2 病例选择标准 (1)纳入标准：①符合“突发性聋诊断和治疗指南(2015)”中相关诊断标准[6]；②年龄≥18岁；③依从性好。(2)排除标准：①过敏性体质患者；②有自身免疫性疾病、精神类疾病患者；③伴有中耳病变、耳蜗神经病变患者；④伴有恶性肿瘤患者；⑤严重肝、肾功能障碍的患者；⑥伴有血液系统疾病、内分泌系统疾病患者；⑦对马来酸桂哌齐特和丹参酮ⅡA磺酸钠注射液过敏或有禁忌证的患者；⑧近3个月内服用过影响血液系统、免疫系统功能药物的患者。

1.3 治疗方法 2组均给予常规治疗：三磷酸腺苷二钠注射液(江苏神龙药业有限公司)40 mg/d静脉滴注，甲钴胺片(杭州康恩贝制药有限公司)0.5 mg/次口服，3次/d ；巴曲酶注射液(北京托毕西药业有限公司)首次剂量10 BU加至生理盐水100 ml中静脉滴注，其后维持剂量为5 BU加至生理盐水100 ml中，隔日1次；地塞米松磷酸钠注射液(鼎复康药业股份有限公司)首次剂量为10 mg/d静脉滴注，3 d后剂量调整为5 mg/d，6 d后剂量调整为3 mg/d。对照组在常规治疗的基础上给予马来酸桂哌齐特(北京四环制药有限公司)320 mg加至生理盐水500 ml中静脉滴注，1次/d。观察组在对照组治疗的基础上联合给予丹参酮ⅡA磺酸钠注射液(上海第一生化药业有限公司)8 ml/次静脉滴注，1次/d。疗程均为30 d。

表1 2组患者临床资料比较

1.4 临床疗效评价[7](1)痊愈：听力完全恢复到正常水平，临床症状彻底消失；(2)显效：临床症状明显减轻，听力提升30 dB及以上；(3)有效：临床症状有所减轻，15 dB≤听力提升<30 dB；(4)无效：听力提升<15 dB，临床症状无改善甚至加重。总有效率=(痊愈+显效+有效)/总例数×100%。

1.5 检测指标与方法

1.5.1 临床症状改善情况：包括眩晕、耳鸣、耳闷等消失时间，应用上海益联科教设备有限公司的AC33型听力检测仪检测纯音听阈值。

1.5.2 血液流变学指标检测： 治疗前后次日晨采取患者空腹静脉血10 ml，其中5 ml血液放至抗凝管中，于2～8℃冰箱中保存备用； 采用无锡市康尔生电子科技有限公司的KES-900B型血液流变仪检测血浆黏度、全血高切黏度及全血低切黏度。

1.5.3 免疫功能相关指标检测：5 ml血液离心获得血清，采用贝克曼库尔特CytoFLEX流式细胞仪检测外周血CD3+和CD4+T细胞水平；采用免疫散射比浊法检测血清免疫球蛋白(IgM、IgG)水平。

1.5.4 内耳微循环指标检测： 采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清一氧化氮(NO)、内皮素(ET)、可溶性血管细胞黏附分子-1(sVCAM-1)及超氧化物歧化酶(SOD)水平。

2 结 果

2.1 2组临床疗效比较 观察组临床总有效率为94.34%，高于对照组的73.08%(P<0.01)，差异有统计学意义，见表2。

表2 2组患者临床疗效比较 [例(%)]

2.2 2组临床症状改善时间比较 观察组眩晕、耳鸣及耳闷消失时间均短于对照组(P<0.01)，见表3。

表3 2组患者临床症状改善时间比较

2.3 2组纯音听阈值比较 治疗前、治疗30天后对照组的纯音听阈值分别为(62.37±11.10)dB、(50.44±8.83)dB，观察组分别为(62.15±10.25)dB、(34.37±6.22)dB，观察组治疗后纯音听阈值明显小于对照组(t=10.798，P=0.000)。

2.4 2组治疗前后血液流变学指标比较 治疗30 d后，2组血浆黏度、全血高切黏度及全血低切黏度均低于治疗前(P<0.01)，且观察组均低于对照组(P<0.01)，见表4。

表4 2组患者治疗前后血液流变学指标比较

2.5 2组治疗前后免疫功能指标比较 治疗30 d后，2组外周血CD3+、CD4+及血清IgM、IgG水平均较治疗前升高(P<0.01)，且观察组均高于对照组(P<0.01)，见表5。

表5 2组患者治疗前后免疫功能指标比较

2.6 2组治疗前后内耳微循环指标比较 与治疗前比较，治疗30 d后，2组血清ET及sVCAM-1水平均降低(P<0.01)，血清NO和SOD水平均升高(P<0.01)，且观察组降低/升高幅度较对照组更明显(P<0.01)，见表6。

2.7 2组患者不良反应发生情况比较 治疗期间，2组均无严重的不良反应发生。

3 讨 论

目前，突发性耳聋的发病机制尚不明确，研究认为其发病与病毒感染、血液循环障碍、耳膜迷路破裂、耳内循环障碍、自身免疫功能等因素有紧密联系[8]。临床上治疗突发性耳聋的手段有激素、抗凝、扩血管等措施，疗效不甚理想，部分患者的耳聋症状改善不明显[9]。马来酸桂哌齐特是一种临床常见的哌嗪类钙离子通道抑制剂，能够通过抑制细胞的钙离子通道来发挥松弛血管的作用，从而提高外周血的血流量，改善缺血缺氧状态；另外还能够通过阻断磷酸二酯酶(cAMP)途径来为组织提供能量[10-11]，然而马来酸桂哌齐特在改善内耳循环、血液黏稠度方面疗效有限。丹参酮ⅡA磺酸钠注射液是一种提取自丹参中的天然产物，其主要成分由丹参酮ⅡA导入磺酸钠基团所成，克服了丹参酮ⅡA生物利用度低、水溶性差的缺点，其具有抑制细菌、抗感染、抑制血栓形成、改善微循环、扩张血管、促进血液循环、抑制血小板聚集等作用[12-13]。本研究探讨丹参酮ⅡA磺酸钠注射液联合马来酸桂哌齐特对突发性耳聋患者血液流变学、免疫功能及内耳微循环指标的影响。

本研究显示，观察组临床总有效率高于对照组，眩晕、耳闷及耳鸣消失时间均明显短于对照组，治疗后纯音听阈值小于对照组，提示丹参酮ⅡA磺酸钠注射液联合马来酸桂哌齐特治疗突发性耳聋可提升疗效，较快改善临床症状。丹参酮ⅡA磺酸钠注射液和马来酸桂哌齐特从不同的角度发挥作用，有协同增效的作用，疗效优于单一药物应用，与朱正尧等[14]的研究结果基本相符。且本研究在此基础上还对患者纯音听阈值和血液流变学进行观察，获取的结果更加全面客观。本研究显示，观察组治疗后外周血CD3+、CD4+及血清IgM、IgG水平均明显高于对照组，提示丹参酮ⅡA磺酸钠注射液联合马来酸桂哌齐特治疗突发性耳聋，能够明显提高机体免疫功能。病毒感染是突发性耳聋的一种可能致病因素，病毒感染会导致机体免疫系统生成抗原抗体复合物[15]。当病毒侵入机体时，内耳膜迷路中的免疫应答会被激活，生成一系列免疫因子来攻击病原体[16]。现代药理学研究表明，丹参酮能够激活单核巨噬细胞，从而诱导非特异性免疫，促进巨噬细胞递呈抗原给T细胞和B细胞，发挥调控特异性免疫的作用[17]。本研究结果显示，治疗后观察组血液流变学改善情况优于对照组，且观察组治疗后血清ET及sVCAM-1水平均较对照组低，血清NO和SOD水平较对照组高，提示丹参酮ⅡA磺酸钠注射液联合马来酸桂哌齐特治疗突发性耳聋，能够明显改善血液流变学和内耳微循环。研究表明，血液流变学的改变和内耳微循环的异常在突发性耳聋的发生发展中均有关键作用[18]。丹参酮ⅡA磺酸钠能够通过调节磷酸二酯酶和腺苷环化酶的活性来提高细胞内环磷酸腺苷的浓度，从而激活依赖环磷酸腺苷的多种蛋白酶，有助于扩张内耳血管，提高病变血管血流量，抑制血小板聚集，改善红细胞变形能力，改善内耳微循环，减轻病变部位的缺血缺氧，从而促进病变部位修复[19]。本研究还显示，治疗期间2组均无严重不良反应发生，提示丹参酮ⅡA磺酸钠注射液联合马来酸桂哌齐特治疗突发性耳聋的安全性较好。这可能是由于丹参酮ⅡA磺酸钠有靶向作用，能够将药物转运到病变部位，发挥定向给药的作用，从而降低了不良反应的发生风险[20]。本研究所纳入的样本量不大，后续研究将纳入更多的样本来开展研究。

综上所述，突发性耳聋患者采用丹参酮ⅡA磺酸钠注射液联合马来酸桂哌齐特治疗效果显著，可提高免疫功能，改善血液流变学和内耳微循环，且安全性较好。

表6 2组患者治疗前后内耳微循环指标比较

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

文科：设计研究方案，实施研究过程，论文撰写；侯楠：提出研究思路，分析试验数据，论文审核;王轶、陈嘉：实施研究过程，资料搜集整理，论文修改；邓玫：进行数据处理，统计学分析