血小板分布宽度在急性肺栓塞诊断及危险分层中的价值

韩铭欣，潘萌萌，宋维，陈云秋，柳文娟，王新琢，张爽，焦光宇

急性肺栓塞(acute pulmonary embolism，APE)多为深静脉血栓形成的结果，而血小板参与凝块缩回、血管收缩和修复、炎性反应等病理生理过程，在血栓形成中起重要作用[1-2]。研究表明肺栓塞患者存在血小板活化增加，且活化水平与肺栓塞严重程度显著相关[3-4]。血小板分布宽度(platelet distribution width，PDW)是全血细胞分析中反映血小板体积变异程度的一个定量指标，可作为一种经济实用的指标评估凝血相关疾病中的血小板活化水平[5]。现分析血小板分布宽度在急性肺栓塞患者诊断和低中危分层中的预测价值，为临床提供参考，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2017年1月—2018年4月中国医科大学附属盛京医院呼吸与危重症医学科收治确诊的急性肺栓塞患者(APE组)63例临床资料，其中男29例，女34例，年龄(62.95±14.96)岁；深静脉血栓形成中位病程10.0(4.5，14.5)d；诱发因素：蛋白C/S缺乏3例，抗磷脂综合征4例，炎性肠病2例，嗜酸性粒细胞增多症2例，手术14例，创伤15例，急性心力衰竭、呼吸衰竭、重症感染21例，长途乘机、乘车2例；临床表现：呼吸困难及气促38例，胸痛17例，晕厥2例，烦躁、惊恐、濒死感5例，咳嗽7例，咯血2例，心悸4例，低血压3例；基础疾病：高血压9例，糖尿病6例。参考“肺血栓栓塞症诊治与预防指南(2018)”[6]，并根据血流动力学、超声心动图及心肌损伤标志物结果，将APE组患者进一步分为低危亚组(33例)及中危亚组(30例)。选取同时期于医院健康体检者60例作为对照组，男22例，女38例，年龄(63.10±14.85)岁；基础疾病：高血压7例，糖尿病5例。2组性别、年龄、基础疾病等差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会通过，研究对象均知情同意并签署知情同意书。

1.2 病例选择标准 (1)诊断标准：符合“肺血栓栓塞症诊治与预防指南(2018)”[6]。(2)排除标准：①年龄<18岁；②处于妊娠或围产期；③既往肺栓塞病史；④合并肝肾功能不全、慢性心肺疾病、恶性肿瘤等；⑤缺乏完整临床资料者。

1.3 观测指标与方法

1.3.1 临床资料搜集：收集受试者性别、年龄、病程、诱发疾病、临床症状、低中危险分层及基础疾病等资料。

1.3.2 PDW及PLT水平检测: 患者入院24 h内、对照组体检当日于肘部抽取外周静脉血5 ml，采用美国贝克曼公司DxH800型自动化血液计数器测定PDW及PLT水平。PDW正常参考范围为11.5%～16.5%，PLT正常参考范围为(135～350)×109/L。

1.3.3 心功能超声检查：采用飞利浦超声诊断仪，于胸骨旁大动脉短轴测量肺动脉内径，于胸骨旁左侧位左心室长轴切面过乳头肌与腱索连接点水平测量左室及右室舒张末期内径(LVEDD及RVEDD)，计算右室内径/左室内径比值(RVEDD/LVEDD)。

2 结 果

2.1 APE组与对照组PLT、PDW水平比较 2组血小板水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，APE组PDW高于对照组(P<0.05)，见表1。

表1 2组受试者PLT、PDW水平比较 [M(Q1，Q3)]

2.2 低危亚组与中危亚组临床资料比较 2亚组血小板水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，低危亚组PDW、RVEDD、RVEDD/LVEDD及肺动脉内径均小于中危亚组(P均<0.05)，见表2。

表2 低危亚组与中危亚组临床资料比较

2.3 PDW与临床资料相关性分析 PDW与APE危险分层呈正相关(r/P=0.231/0.035)，与RVEDD、RVEDD/LVEDD及肺动脉内径不相关(r/P=0.179/0.089、0.199/0.069、0.151/0.129)。

2.4 PDW对APE诊断及低中危分层的预测价值 对PDW预测急性肺栓塞诊断及低中危分层绘制ROC曲线并分析，PDW诊断APE的曲线下面积(AUC)为0.612(95%CI0.511～0.712)，PDW预测APE低中危分层的AUC为0.656(95%CI0.525～0.772)，见表3、图1。

图1 PDW对APE诊断及低中危分层的ROC曲线

3 讨 论

APE是临床上第三常见的心血管疾病，未及时诊疗的 APE 患者病死率高达30%，而经诊疗的 APE 患者病死率可降至 8%[7]。同时APE幸存者病情严重程度及预后情况各异，18%的患者可能继发心功能不全，影响生存质量及生命安全，而轻症肺栓塞患者可考虑居家治疗或缩短住院时间达到治疗效果[8-10]。因此，对APE尽早进行诊断识别及分层(尤其是低中危患者)有利于改善预后并降低经济负担。

多项研究提示肺栓塞患者存在血小板活化[3-4]。经典理论认为当血管壁损伤时，将暴露出胶原、凝血酶及其他血小板诱导剂，促使血小板形态变化并在内皮细胞上黏附伸展，与纤维蛋白原连接后聚集血小板，进一步释放活性物质，使血管壁平滑肌收缩并诱导痉挛，达到血小板活化。活化后的血小板结合纤维蛋白原进一步引起血小板聚集的瀑布式反应，与凝血酶等共同诱导血栓形成[11]。近年来研究发现，血小板以血小板胞内相关蛋白为媒介，影响邻近的血细胞(中性粒细胞为主)，促进组织因子及凝血酶等通路，并通过血小板多种自身表面受体与血液中的细胞相互作用，如血小板雷帕霉素靶蛋白复合物 1(mTORC1)增大血小板体积并促进血小板激活[12]；高迁移率族蛋白 1(HMGB1)低表达可诱发血小板聚集，并促进中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)形成，诱导血栓发展[13]。

PDW是全血细胞分析中反映血小板体积变异程度的定量指标，在与血小板活化有关的疾病中均升高，在急性肺栓塞患者中的改变及临床意义引起了关注。目前研究普遍认为，血小板的体积反映了血小板功能，PDW 升高提示血小板大小不等程度增加，意味着更加活跃的代谢和更高的酶反应性，能够更快地聚集并释放出大量的血管活性和血栓形成因子、表达大量黏附分子，也意味着具有更高的血栓形成潜力，并与微血管阻力有关[5,14-15]。同时有学者提出与传统的血小板活化标志物平均血小板体积相比，PDW在血小板肿胀过程中不会增加，是更稳定和更特异的活化标志物[16]。

本研究发现APE患者存在PDW升高，可能由于血栓形成过程及凝血—纤溶机制导致血小板大量消耗破坏，代偿性增加释放体积更大的新生血小板，且消耗速率超过骨髓巨核细胞的代偿能力，血小板数量显著降低，导致血液中血小板大小悬殊[17-18]；同时相关研究发现，梗死后炎性反应相关的炎性细胞因子(如白介素-1、肿瘤坏死因子-α等)将刺激血小板新生，而缺氧状态诱导肺血管内皮细胞分泌血小板活化因子，以及内皮损伤引起的儿茶酚胺分泌增加，将进一步增强血小板黏附和聚集力，导致PDW升高[15,19-20]。有关特发性肺动脉高压患者的研究表明，PDW与右心室收缩压、平均肺动脉压和肺血管阻力呈正相关，且血小板活化水平与急性心功能不全显著相关，出现右心功能不全的APE患者血小板体积变大，可能是中危患者PDW高于低危患者的原因[21-22]。同时本研究发现PDW用于APE诊断及中低危分层具有一定参考价值，但诊断效能较低，有待进一步研究。

表3 PDW对APE诊断及低中危分层的预测价值

本研究存在一些局限性。首先，本研究为回顾性研究，因此只能研究住院期间化验结果；其次，入选患者为确诊后收治入院的急性肺栓塞患者，存在存活偏倚，且无高危患者，未进行更多危险分层的研究，期待更多大样本和前瞻性研究。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

韩铭欣：设计研究方案，实施研究过程，论文撰写；潘萌萌、宋维：实施研究过程，分析试验数据；陈云秋、柳文娟：实施研究过程，进行统计学分析；王新琢、张爽：资料搜集整理；焦光宇：提出研究思路，论文修改及审核