ABCG2基因多态性与痛风

王英楠 成志锋

哈尔滨医科大学附属第四医院内分泌与代谢病科 150001

痛风是单钠尿酸盐晶体沉积在组织中产生的全身性疾病。血尿酸高于特定阈值是尿酸晶体形成的一个前提。尽管高尿酸血症是痛风的主要致病因素，但许多高尿酸血症患者不会发生痛风及形成尿酸盐晶体。事实上只有4.9%的尿酸高于9 mg·dl-1者会发生痛风[1]。因此，有理由认为其他因素如遗传易感性在痛风发生中占有一席之地[2]。故本文整理了ATP结合盒亚家族G(ABCG)2基因多态性与痛风的最新研究，旨在更好指导痛风临床工作。

1 ABCG2概述

ABCG由5个成员组成：ABCG1、ABCG2、ABCG4、ABCG5和ABCG8。这些成员由氨基末端的单个ABC盒组成，后面是6个跨膜结构域，并且为了具有功能活性，它们形成异二聚体[3]。免疫组织化学染色显示，其家族位于正常组织的上皮顶端(即靠近管腔侧)，如结肠上皮、胎盘合体滋养细胞、小肠上皮、肝脏(胆小管)、乳腺(小叶和输乳管)、静脉内皮和毛细血管[4]。

其中，ABCG2定位于染色体4q22，最初在胎盘组织中被鉴定并且是来自人乳腺癌细胞系的异生素转运蛋白，因此它也被称为“乳腺癌抗性蛋白”(BCRP)[5-6]。除肿瘤细胞外，ABCG2在胎盘中高表达，其次是脑、肝、前列腺、小肠和结肠[5]。ABCG2是一种新近发现的尿酸转运蛋白，在痛风发生、发展过程中其主要表达于近曲小管的管腔膜侧，与其他转运体相比，其基因变异种类较多，并且基因突变与高血尿酸水平、痛风密切相关[7]。

2 ABCG2基因多态性与痛风

ABCG2单核苷酸多态性(SNP)可损害尿酸转运功能，使血尿酸水平升高，从而导致痛风发作[8]。对非洲爪蟾卵母细胞的实验发现，表达Q141K SNP的ABCG2卵母细胞的尿酸转运率比表达野生型ABCG2的卵母细胞低50%以上，在细胞层次上证实ABCG2 SNPs与痛风有关[9]。在一项对104例原发性痛风患者和300名对照者的研究中发现，正常排泄者体内ABCG2SNP是排泄不足者的10倍，且ABCG2 SNP在排泄不足者和正常排泄者中均与痛风呈正相关[10]。所以近年来许多项目组通过全基因组关联分析研究了与痛风有关的ABCG2 SNP，并确定了许多SNP位点[11]。

2.1 Q141K(rs2231142) 研究表明，虽然尚未完全了解单钠尿酸盐晶体形成的原理，但Q141K会导致尿酸盐优先转运到关节中(或减少关节内尿酸盐流出)，从而导致饱和尿酸盐浓度更高和单钠尿酸盐晶体形成，促进对单钠尿酸盐晶体的免疫反应，促进无症状高尿酸血症向痛风的进展[12]。对捷克痛风患者进行ABCG2分析发现，Q141K与痛风发展独立相关[7,13]。并可影响痛风的发病年龄、肾功能、体重指数和C反应蛋白水平[14]。2014年一项研究发现，Q141K是在日本人群、白种人群以及非裔美国人群中的常见变异[15]。2019年一项针对捷克小儿发作(18岁以前)高尿酸血症和痛风的ABCG2的研究结果表明，Q141K同样是小儿的常见变异[16]。而中国的一项研究分析了Q141K SNP与痛风并发症的关系，结果表明，ABCG2 Q141K可以预测中国汉族男性人群中原发性痛风患者发生特定肾脏合并症的风险[17]。

2.2 Q126X(rs72552713) 对3个不同种族群体的比较发现，Q126X在日本人群中为常见变异，而在白种人和非裔美国人中是罕见变异[15]。日本一项涉及480例痛风患者及480名正常男性对照的痛风相关研究表明，ABCG2的常见功能异常变异Q126X和Q141K与痛风易感性和痛风发作年龄密切相关，且Q126X是日本人群中的常见变异[18]。同时越南一项研究表明，ABCG2 Q126X可能与越南人群的痛风有关，其中T等位基因可能是痛风易感性的危险因素[19]。而对中国台湾汉族人群的研究则发现，Q126X与血尿酸水平无关[20]。因此Q126X变异与种族具有较大关系。

2.3 V12M(rs2231137) 研究发现，V12M等位基因与中国男性痛风密切相关，而V12M中的次要A等位基因对痛风的易感性有保护作用[21]。2017年一项研究发现，与欧洲患病人群相比，捷克痛风病例中V12M替代等位基因的表达不足[7]。另有研究显示，V12M等位基因对中国台湾原住民具有预防痛风的作用[22]。荟萃分析发现，V12M在新西兰波利尼西亚人和英国生物库样本集中与痛风(OR=0.81，P=0.02)相关，且V12M等位基因同样具有保护作用(OR=0.73，P<0.000 1)[7]。另一项研究表明，V12M在日本人群中与痛风敏感性没有显著相关性[18]。

2.4 其他稀有变异体 越南研究评估了ABCG2基因的另一个罕见变异体rs12505410，未发现其与痛风相关，但是当将痛风患者分为不同基因型时，SNP和血尿酸水平与收缩压之间存在显著相关性[19]。而在汉族人群中发现该SNP不仅与痛风易感性和高血尿酸水平有关，而且与癌症易感性有关[23]。Toyoda等[24]对250例欧洲血统的捷克人(68例原发性高尿酸血症患者和182例原发性痛风患者)进行直接测序，得到ABCG2的9种稀有变异体：R147W(rs372192400)、T153M(rs753759474)、F373C(rs752626614)、T421A(rs199854112)、T434M(rs769734146)、S476P(未注释)、S572R(rs200894058)、D620N(rs34783571)和三碱基缺失K360del(rs750972998)。对上述罕见变异体的功能分析显示，R147W和S572R的质膜定位不足，T153M和F373C的细胞蛋白水平较低，T434M和S476P的尿酸盐摄取功能无效。因此，发现的9种罕见的ABCG2变异体显示出较低的功能或无效功能。此外，一种新型变异体I242T(未注释)几乎无法从细胞内向细胞外排泄尿酸盐，即无尿酸转运功能[25]。

3 ABCG2基因多态性与痛风药物治疗

3.1 别嘌呤醇 Q141K SNP也影响痛风的治疗反应[26]。研究表明，在血清尿酸盐浓度大于6 mg·dl-1，别嘌呤醇大于300 mg·d-1时，ABCG2 Q141K基因型与别嘌呤醇的不良反应有关。Q141K改变别嘌呤醇反应的机制仍不清楚，而ABCG2是别嘌呤醇和羟嘌呤醇的外排泵，ABCG2 Q141K变异体损害ABCG2功能，导致细胞内别嘌呤醇和羟嘌呤醇的积累。然而，ABCG2仅转运羟嘌呤醇，因此ABCG2 Q141K可导致羟嘌呤肾脏排泄减少、血清羟嘌呤水平升高，从而使药物产生更大的降尿酸作用[27]。但是，一项对接受别嘌醇治疗后的痛风患者进行Q141K和羟嘌呤浓度的研究显示，Q141K等位基因与较小的羟嘌呤醇增加幅度和较差的尿酸盐降低效果相关[28]。表明ABCG2 Q141K与别嘌呤醇向羟嘌呤醇的转化率降低或对羟嘌呤醇的肾脏排泄率增加有关，根据当前对ABCG2功能的了解，后者似乎更可能解释这一现象，但是这些数据同样显示ABCG2 Q141K与对别嘌呤醇的不良反应有关[27]。2018年的一项荟萃分析认为，Q141K与别嘌呤醇反应相关(OR= 2.35，P=7.3×10-4)[29]。而与此相反的是，中国一项研究发现，Q141K的每种基因型均与别嘌呤醇应答无关(P=0.588)，即不能预测别嘌呤醇的反应[18]。此项结论与上述结果明显相反，基于文献查阅，笔者认为此项差异可能与Q141K的基因型以及试验过程中种族、药物依从性及干预有关，该结论还有待进一步探究。

3.2 非布司他 非布司他与别嘌呤醇同属黄嘌呤氧化酶抑制剂，是高尿酸血症和痛风的另一种治疗药物。非布司他是黄嘌呤氧化酶的非嘌呤选择性抑制剂，对参与嘌呤和嘧啶代谢的其他酶无影响。研究表明，ABCG2转运羟嘌呤醇而并不转运非布司他，因此，对于存在功能失调性ABCG2(Q141K、Q126X)的患者，别嘌呤醇可能需要调整剂量，而非布司他则不需要[30]。同样还有研究发现，ABCG2 Q141K与非布司他反应之间没有显著的相关性。虽然同属于黄嘌呤氧化酶抑制剂，但是非布司他的分子结构和作用机制与别嘌呤醇或羟嘌呤醇有很大不同，这可能是ABCG2 Q141K与非布司他反应缺乏关联的潜在原因[31]。

4 小结

随着时代发展，痛风的发病率逐年上升，给患者带来极大的身体痛苦和财产损失，因此越来越受到广大群众及国内外学者的重视。目前痛风的病因、发病机制、治疗及药物研发方面国内外已取得较大进展，但国内对于痛风相关基因的研究仍处于起步阶段。当前需要对痛风易感基因ABCG2进行深入研究，为临床的诊断、治疗、新药开发提供指导，以达到个体化诊疗的目标。