基于特征理化指标的消炎镇痛膏两种生产工艺质量考察

郑盈莹，吴燕红，袁铭铭，许妍

江西省药品检验检测研究院，国家药品监督管理局中成药质量评价重点实验室，江西省药品与医疗器械质量工程技术研究中心，南昌 330029

消炎镇痛膏是一款常见外用药，功能是消炎镇痛，主治神经痛、风湿痛、肩痛、扭伤、关节痛、肌肉疼痛等，按剂型属于橡胶膏剂。消炎镇痛膏处方包括薄荷脑、樟脑、水杨酸甲酯、冰片、麝香草脑（麝香草酚）、盐酸苯海拉明、颠茄流浸膏共七味，其中薄荷脑、樟脑、水杨酸甲酯、冰片、麝香草脑（麝香草酚）五个成分具有消炎通瘀祛痛的功效，是消炎镇痛膏起效的重要物质基础，但这些成分具有很强的挥发性，在生产中易损失，如何避免这些成分的损失是对生产工艺的考验。足够的黏附力是橡胶膏剂发挥药效的必要条件，黏附力大小是反映膏体结构是否紧密的重要指标，也是评价生产工艺的重要因素。橡胶膏剂目前的生产工艺按制膏时是否需要加入溶剂溶解原料药形成胶料，分为溶剂法和热压法。前者在制膏时加入适宜溶剂使物料均匀混合，成为流动性均适宜的胶料，涂布后再挥去溶剂，切制，得到成品；后者在制膏时不加溶剂，而加入适宜的软化剂并适当加热，使物料混合均匀成为流动性均适宜的胶料，经涂布、冷却、切制得到成品［1-3］。

为考察目前两种生产工艺的产品质量情况，本文通过测定其挥发性有效成分（薄荷脑、樟脑、水杨酸甲酯、冰片、麝香草脑）的含量［4-10］及黏附力［11］这几个特征理化指标的值，通过SPSS 22.0 软件进行数据分析，对产品质量进行科学客观的比较。

1 仪器与试药

Agilent 气相色谱仪型号为7890N；恒温持粘性测试仪型号为CNY-HS；十万分之一电子天平型号型号为Secura 125-1CN（赛多利斯科学仪器北京有限公司）；万分之一电子天平型号型号为ML204（梅特勒托利多仪器有限公司）。樟脑对照品（批号：110747-200507，含量100.0%）；薄荷脑对照品（批号：110728-201707，含量99.8%）；冰片对照品（批号：110743-200905，含量98.0%）；水杨酸甲酯对照品（批号：110707-201815，含量100.0%）；麝香草酚对照品（批号：110508-201613，含量99.9%）和正十四烷（内标）对照品（批号：111675-200402）均由中国食品药品检定研究院提供。水为去离子超纯水，其他试剂均为分析纯。消炎镇痛膏样品由云南白药集团股份有限公司、吉林一正药业集团有限公司、广州白云山医药集团股份有限公司白云山何济公制药厂等17 个不同厂家生产。

2 方法与结果

2.1 薄荷脑、樟脑、水杨酸甲酯、冰片、麝香草脑（麝香草酚）的含量测定

2.1.1 供试品溶液的制备取供试品50 cm2，除去盖衬，剪成窄条，置具塞锥形瓶中，精密加入无水乙醇25 mL，密塞，称定重量，加热回流1 h，放冷，再称定重量，用无水乙醇补足减失的重量，摇匀，滤过，精密量取续滤液5 mL，置10 mL 量瓶中，精密加入内标溶液1 mL，用无水乙醇稀释至刻度，摇匀，即得。

2.1.2 混合对照品溶液的制备分别精密称取薄荷脑、樟脑、水杨酸甲酯、冰片、麝香草酚对照品适量，加内标稀释液（精密称取正十四烷对照品适量，加乙酸乙酯制成每1 mL 含正十四烷对照品0.150 mg的溶液）制成每1 mL 含薄荷脑2.978 mg、樟脑1.452 mg、水杨酸甲酯1.267 mg、冰片2.020 mg、麝香草酚0.786 mg 的混合溶液，作为混合对照品溶液。

2.1.3 色谱条件以聚乙二醇（PEG-20M）为固定相的毛细管柱；柱温为程序升温，升温程序见表1。进样量：1 µL，分流比5∶1。

表1 GC升温程序

2.1.4 线性关系考察取混合对照品溶液，稀释2、5、12.5、25 倍，得到的稀释液与混合对照品溶液一起组成系列溶液，各吸取1 µL 进样，以进样量为横坐标，峰面积为纵坐标，绘制标准曲线，计算回归方程，得到薄荷脑、樟脑、水杨酸甲酯、冰片、麝香草脑（麝香草酚）的回归方程分别为Y薄荷脑=5.797 1X+0.004 2（r=1.000 0）、Y樟脑=5.838 1X+0.002 4（r=1.000 0）、Y水杨酸甲酯=3.460 7X-0.010 9（r=1.000 0）、Y冰片=5.8874X-0.0188（r=1.000 0）、Y麝香草脑（麝香草酚）=6.076 5X-0.004（r=1.000 0），薄荷脑、樟脑、水杨酸甲酯、冰片和麝香草脑（麝香草酚）分别在0.118 9～2.972 5 μg、0.058 1～1.452 0 μg、0.050 7～1.267 0 μg、0.031 4～0.785 2 μg、0.031 4～0.785 2 μg 范围内线性关系良好。

2.1.5 精密度试验取同一批供试品溶液连续进样6次，测定峰面积，测得薄荷脑、樟脑、水杨酸甲酯、冰片、麝香草脑（麝香草酚）峰面积的RSD 分别为0.21%、0.18%、0.36%、0.22%和0.19%。

2.1.6 稳定性试验取同一批供试品于制备后0、1、2、4、8、12、24 h 进样，测定峰面积，结果5 种成分峰面积的RSD 分别为1.07%、0.78%、0.93%、0.98%和1.03%。

2.1.7 重复性试验取同一批供试品6 份，每份50 cm2，照“2.1.1”方法制备得到供试品，进样，测定峰面积，计算得5 种成分平均含量分别为0.579 3 mg/cm2、0.241 0 mg/cm2、0.195 0 mg/cm2、0.361 8 mg/cm2、0.159 2 mg/cm2，RSD 分别为0.52%、0.29%、0.72%、0.11%和0.67%。

2.1.8 加样回收率试验取同一批供试品6 份，每份25 cm2，剪成窄条，除去盖衬，置具塞锥形瓶中，精密加入混合对照品溶液溶液（樟脑对照品浓度0.237 6 mg/mL，薄荷脑对照品浓度0.550 2 mg/mL，冰片对照品浓度0.361 6 mg/mL，水杨酸甲酯对照品浓度0.165 6 mg/mL，麝香草酚对照品浓度0.151 2 mg/mL）25 mL，照“2.1.1”方法制备并测定，计算各成分回收率，结果薄荷脑、樟脑、水杨酸甲酯、冰片和麝香草脑（麝香草酚）的平均回收率分别为99.02 %、97.28%、98.07%、98.73%、97.88%，RSD 分别为1.82%、1.87%、1.12%、1.68%、1.39%。

2.2 黏附力测定

取样品（剪裁成4 cm×5 cm）3 片，作为供试品，照贴膏剂黏附力测定法（中国药典2015 年版四部通则0952 第二法）测定，供试品固定于试验板表面，加载200 g 砝码，30 min 后取出，测量供试品在试验板上的位移值，计算平均位移值。

2.3 理化指标进行统计学分析

2.3.1 不同生产方式的特征理化指标值比较分析对测定所得的各项理化指标值按不同的生产工艺分组，使用SPSS 22.0 软件对数据进行t检测分析，发现两组数据的P值均为0，具有显著性差异，两组数据的均值数据见表2。表中黏附力用位移值数据进行分析，位移值越大，则黏附力越差。

表2 不同生产工艺的各项理化指标值均值比较

2.3.2 不同生产方式的特征理化指标值之间相关性分析对热压法、溶剂法生产的样品各项特征理化指标值使用SPSS 22.0 软件进行双变量相关分析，绘制相关分析矩阵，结合两种生产工艺的工艺特点，对结果进行梳理总结，探索工艺的瓶颈及解决的途径。相关性数据结果见表3、4。

表3 热压法生产的样品各理化指标值之间相关分析矩阵结果

表4 溶剂法生产的样品各理化指标值之间相关分析矩阵结果

3 讨论

此次实验共涉及286 样品批次，均来自各省市市面上随机抽取，其中131 批次为热压法生产，155 批次为溶剂法生产，共涉及企业17 家，没有同批号样品，对于反映当前消炎镇痛膏的生产情况有较好的代表性，可以保证统计结果客观且有代表性。

3.1 两种生产工艺的优劣比较

由表2 可知两种生产工艺制成的样品以上各理化性质均有显著性差异，其中，热压法生产的样品挥发性成分（薄荷脑、樟脑、水杨酸甲酯、冰片、麝香草脑）的含量更高，溶剂法生产的样品黏附力更好。

3.2 热压法的改进方向分析

结合表3 和4 可以得出，热压法生产的样品其黏附力与冰片及薄荷脑的相关性明显高于溶剂法生产的样品，而且与冰片的相关性比薄荷脑更高。冰片与薄荷脑结构上的共同点是均有环己醇结构，在有机弱极性介质（软化剂）中具有弱酸性，而冰片因莰醇的空间结构影响，酸性更强；麝香草酚虽然有较强的酸性，但其在弱极性介质中无法解离，因此对黏附力影响很小。橡胶膏剂基质的酸性太强会降低膏体分子内聚力，膏体的紧密程度变差，黏附力也变差，影响膏药的外观，更影响膏药的使用效果。可以通过优化辅料的品质、控制辅料的用量来降低基质的酸性，改善黏附力，保证样品的药效。具体可以通过两种方式：一是严格控制含酸性物质的辅料如松香、羊毛脂的酸性；二是控制这类辅料的用量。

3.3 溶剂法的改进方向分析

溶剂法生产中需要加入溶剂便于混炼和涂布，之后需要挥去溶剂才能成膏，因此造成挥发性成分损失较大，且各成分的含量因成分自身的理化性质不同出现较明显的区别。挥发性成分是消炎镇痛膏的重要药效成分，因此需要对挥发性成分的含量进行有力的监测，优化挥去溶剂的工艺条件以提高样品的有效性。