对氨基水杨酸异烟肼联合左氧氟沙星方案治疗首次复治涂阳肺结核的近期疗效评估

辛朝雄 李鸿槟 郭苏珊 彭东东 陈壮濠

1. 广东省汕头市结核病防治所医疗科，广东汕头 515031；2. 广东省汕头市结核病防治所行政科，广东汕头 515031

我国是全球耐药结核病高负担国家之一[1]。有研究表明，复治是耐药，特别是耐多药的危险因素[2]，复治患者比初治患者更容易产生耐药及耐多药。目前，在我国的结核病控制规划（NTP）中，对所有复治涂阳肺结核患者均采用世界卫生组织（WHO）推荐的标准复治化疗方案。然而国内有学者研究报道，不同类别的复治涂阳肺结核患者，应用同一复治方案，其疗效存在明显差异[3-4]。复治肺结核的疗效及预后，将直接影响到耐药结核病的控制成果，更关系到国家结核病控制规划的成败。本研究选取2017 年9 月～2019 年3 月我所收治的复治涂阳肺结核患者80 例作为研究对象，探讨对氨基水杨酸异烟肼联合左氧氟沙星方案治疗首次复治涂阳肺结核的临床疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

依据患者病史、胸部影像学及实验室等相关检查，参照2005 年中华医学会临床诊疗指南制定的标准进行临床诊断[5]。选取2017 年9 月～2019 年3 月广东省汕头市结核病防治所门诊确诊为首次复治涂阳肺结核患者80 例作为研究对象，病例类型包括初治失败、返回、规则用药满疗程复发、其他（因其他原因不规律化疗超过1 个月），按随机数字表法分为试验组和对照组，每组各40 例。试验组中男22 例，女18 例，年龄26 ～61 岁，平均（42.9±9.8）岁，病程1 ～40 个月，其中18 例受累肺野＜4 个，22 例受累肺野≥4 个，27 例肺部有空洞，痰涂片（+） 7 例，（++）13 例，（+++）10 例，（++++）10 例；对照组中男24 例，女16 例，年龄28 ～63 岁，平均（44.2±9.9）岁，病程1.5 ～41 个月，其中15 例受累肺野＜4个，25例受累肺野≥4个，28例肺部有空洞，痰涂片（+）5 例，（++）12 例，（+++）11 例，（++++）12 例。两组患者性别、年龄、病程、病灶范围、痰菌情况等一般资料比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：（1）自愿作为受试对象，签署知情同意书；（2）年龄18 ～65 岁；（3）治疗前痰抗酸杆菌涂片阳性和（或）痰培养（Bactec MGIT 960）阳性，经菌种鉴定提示结核分枝杆菌复合群；（4）从未使用过试验方案中的药物或药敏试验显示对本方案中的药物均敏感；（5）糖尿病患者无明确糖尿病并发症，空腹血糖控制在≤7.0mmol/L。

排除标准：（1）对方案中任一药物耐药者；（2）血行播散型肺结核、结核性胸膜炎或合并肺外结核者；（3）HIV 感染或合并其他免疫系统疾病患者；（4）治疗前2 个月内使用过免疫抑制剂者；（5）孕妇；（6）严重心、肝、肾疾病者，精神性疾病和癫痫病者。

对符合上述诊断标准的患者经知情告知及征求同意后，经我所医学伦理委员会讨论决定后，按照2008 年版《中国结核病防治规划实施工作指南》的流程进行登记[6]，纳入项目治疗和督导管理。

1.3 治疗方法

试验组采用3 对氨基水杨酸异烟肼+ 利福平+ 吡嗪酰胺+ 左氧氟沙星/6 对氨基水杨酸异烟肼+ 利福平+ 左氧氟沙星（3PaRZLfx/6PaRLfx）方案，对照组采用2 异烟肼+ 利福平+ 吡嗪酰胺+乙胺丁醇+ 链霉素/6 异烟肼+ 利福平+ 乙胺丁醇或3 异烟肼+ 利福平+ 吡嗪酰胺+ 乙胺丁醇/6 异烟肼+ 利福平+ 乙胺丁醇（2HRZES/6HRE 或3HRZE/6HRE）标准化方案[ 不接受链霉素S 或无条件肌肉注射S 者用此方案]，所有患者在治疗中均常规加用葡醛内酯片（广东邦民制药厂有限公司，H12020230）进行保肝治疗。药物具体剂量为：对氨基水杨酸异烟肼片（Pa，重庆华邦制药有限公司，H50022019），0.5g/ 次，口服，2 次/d；异烟肼片（H，沈阳红旗制药有限公司，H21022350），0.3g/ 次，口服，1 次/d；利福平胶囊（R，沈阳红旗制药有限公司，H21021905），体重＜50kg，0.45g/ 次，口服，1 次/d，空腹顿服，体重≥50kg，0.6g/ 次，口服，1 次/d，空腹顿服；吡嗪酰胺片（Z，沈阳红旗制药有限公司，H21022354），1.5g/ 次，口服，1 次/d；乙胺丁醇片（E，沈阳红旗制药有限公司，H21022349），体重＜50kg，0.75g/ 次，口服，1 次/d，体重≥50kg，1.0g/ 次，口服，1 次/d；盐酸左氧氟沙星胶囊（Lfx，海南普利制药有限公司，H20057731），0.4g/ 次，口服，1 次/d；链霉素针（S，华北制药股份有限公司，H13023985），0.75g/ 次，肌注，1 次/d；葡醛内酯片0.2g/ 次，口服，3 次/d。上述方案若治疗至第2 个月末痰菌仍阳性，则延长1 个月的复治强化期方案治疗，同时在第3 个月末增加查痰涂片一次。管理方式为全程督导（即DOTS）。

1.4 观察项目及监测指标

（1）痰抗酸杆菌检查：按《结核病诊断实验室检验规程》[7]进行。治疗前查痰涂片三张及痰结核菌培养1 次（阳性者加药敏试验，药物敏感试验采用比例法），治疗中第2、5 个月末和疗程结束时按要求复查痰涂片两张；治疗至第2 个月末痰菌仍阳性者，在第3 个月末增加查痰涂片一次。（2）胸部X 线检查：治疗前与治疗中每2 个月及疗程结束时复查DR 胸片一次，记录病灶吸收情况及空洞变化。（3）实验室检查：治疗前检查肝肾功能、血尿常规、乙肝病毒标志物、血糖，心电图，视力听力等；治疗中每个月复查肝肾功能、血尿常规，必要情况下适当增加检查频率。（4）临床观察：观察治疗前后临床症状变化，记录治疗后第2、5 月末和疗程结束时的痰结核菌阴转率、胸部X 线病灶吸收和空洞闭合等情况。（5）不良反应：详细记录治疗过程中的药物不良反应，进行分析并及时处理，对退组病例进行分析。

1.5 治疗转归及疗效判断标准

1.5.1 治疗转归[6]治愈：涂阳肺结核患者完成规定的疗程，连续2 次痰涂片结果阴性，其中1 次是治疗末的涂片。完成疗程：涂阳肺结核患者完成规定的疗程，最近一次痰检结果阴性，完成疗程时无痰检结果。失败：涂阳肺结核患者治疗至第5 个月末或疗程结束时痰涂片检查阳性的患者。死亡：治疗过程中由于任何原因所致的死亡。丢失：肺结核患者在治疗过程中中断治疗超过2 个月，或由结防机构转出后，虽经医生努力追访，2 个月内仍无信息或已在其他地区重新登记治疗。不能评价：包括患者转诊到其他医疗机构或不知其治疗转归。治疗成功：包括治愈和完成疗程。

1.5.2 疗效判定[5]以患者痰结核分枝杆菌结果、胸部X 线表现等作为疗效判定的主要依据，参照2005 年中华医学会临床诊疗指南制定的标准。细菌学检查评价：痰涂片以连续2 个月痰菌阴性且不再复阳为阴转；痰培养以阴性为阴转。影像学检查评价：病变范围以所有病灶相加后所占肺野数计算。（1）病灶吸收情况判断。显著吸收：病灶吸收面积≥原病灶面积1/2；吸收：病灶吸收面积＜原病灶面积1/2；不变：病灶面积无明显改变；恶化：病灶面积扩大或出现新病变。病灶吸收率是指病灶显著吸收及吸收患者占该组患者的比率。（2）空洞变化情况判断。闭合：空洞闭合或阻塞闭合；缩小：空洞缩小≥原空洞直径1/2；不变：空洞缩小或增大＜原空洞直径1/2；增大：空洞增大＞原空洞直径1/2。空洞闭合率是指空洞闭合或阻塞闭合患者占该组患者的比率；空洞缩小率是指空洞闭合及空洞缩小患者占该组患者的比率。

1.6 统计学方法

应用SPSS16.0 统计学软件进行数据分析。计量资料以（）表示，采用t检验，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗后两组患者痰菌阴转情况比较

治疗2 个月末，试验组的痰菌阴转率同对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；但治疗3、5 个月末及完成疗程时，试验组的痰菌阴转率均明显高于对照组，差异均有统计学意义（P均＜0.05），见表1。

表1 治疗后两组患者痰菌阴转情况比较[n（%）]

2.2 治疗后两组患者病灶吸收情况比较

完成疗程时，试验组的病灶吸收率明显高于对照组，而病灶恶化例数少于对照组，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

2.3 治疗后两组患者空洞闭合情况比较

完成疗程时，试验组的空洞闭合率和缩小率均高于对照组，但空洞缩小率比较差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

2.4 完成疗程时两组患者治疗转归情况比较

完成疗程时，试验组的总治疗成功率明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01），见表4。

2.5 不良反应

试验组中共有13 例患者出现药物不良反应，不良反应发生率为32.50%；对照组中共有15 例患者出现药物不良反应，不良反应发生率为37.50%，两组患者在不良反应发生率比较差异无统计学意义（χ2=0.220，P＞0.05）。除对照组中有1 例患者因肝损害累计停药时间超过2 个月而脱落外，其他患者经加强护肝、升白细胞及其他对症处理后，症状均减轻或缓解而不影响疗程。

表2 治疗后两组患者病灶吸收情况比较

表3 治疗后两组患者空洞闭合情况比较

表4 完成疗程时两组患者治疗转归情况比较

3 讨论

复治涂阳肺结核是指初治涂阳化疗失败（经规律治疗疗程结束时持续排菌的患者）和治疗疗程结束后痰涂片复阳者[8]。我国是结核病的高发地区，每年登记报告的肺结核患者约90 万例，其中约有4 ～5 万例为复治涂阳肺结核患者[1]。此类患者构成较为复杂，包含初治失败、复发、其他复治等，而且病程较长，耐药发生率高，临床疗效明显比初治低，是肺结核中较为难治的一种类型，引起我国乃至全球的高度重视。

对于这些复治患者的治疗，目前国际上大多采用WHO 推荐的含S 的标准化治疗方案，我国自20 世纪90 年代初以来，同样推荐复治涂阳肺结核患者采用WHO 的标准化方案，并且治愈了大量的患者，为我国结核病疫情的有效控制发挥了重要作用[9]。但近些年来，国内外专家学者对这一方案的有效性一直颇有争议，因为随着耐药疫情的上升，复治肺结核人群耐药患者比例不断增加，耐药结核病，尤其是耐多药结核病（MDR-TB）的流行已严重削弱了我国实施遏制结核病策略取得的成果，阻碍了我国对结核病防治的进程，成为严重的公共卫生和社会问题[10]。国内研究报道“标准复治化疗方案” 的治疗成功率在54% ～84%[3-4]，疗效差别较大，不尽人意。因此，现阶段在推行标准化治疗方案的同时，探讨新的多元化的复治化疗方案具有积极的意义，既是对标准复治化疗方案的必要补充，也是规范和优化复治化疗的重要组成部分[11]。

本研究方案中的对氨基水杨酸异烟肼（力克菲蒺/Pa），是由异烟肼和对氨基水杨酸（PAS）组成的分子化合物，其作用机制可能为PAS 结合在异烟肼分子结构的N 位点，有效延缓异烟肼在体内的乙酰化过程，使异烟肼在血液中维持较高、较久的血药浓度，从而显著增强了异烟肼的抗结核效果[12]。有研究显示，其抗结核活性比单独服用异烟肼强5 倍，毒性作用却较异烟肼低，对部分耐异烟肼或PAS 菌株仍敏感，临床上主要与其他抗结核药联合用于治疗各种肺结核[13-14]。左氧氟沙星是第三代氟喹诺酮类药物，其作用机制主要通过抑制结核分枝杆菌脱氧核糖核酸（DNA）旋转酶（拓扑异构酶Ⅱ）A 亚单位，阻止DNA 的复制、转录而杀菌。左氧氟沙星具有抗菌谱广，抗菌作用强，口服吸收快，在呼吸道和黏膜及肺组织蓄积，达到有效治疗浓度，同时可以渗入巨噬细胞内，杀灭细胞内的结核菌，具有良好的抗结核分枝杆菌活性[15]，且其不良反应小，对肝肾功能影响不大，患者耐受性较好，是二线抗结核病的核心药物，主要适用于各类型复治、耐药肺结核病的治疗及部分非结核分枝杆菌病的治疗。

本研究结果显示，试验组在疗程结束时的痰菌阴转率和病灶吸收率均明显高于对照组，说明对氨基水杨酸异烟肼联合左氧氟沙星方案在促使复治涂阳肺结核患者痰菌阴转及病灶吸收方面均具有显著的优势；在治疗转归方面，试验组的治愈例数及治疗成功率也均明显高于对照组，差异有统计学意义（P ＜0.01），其原因可能由于本方案中对氨基水杨酸异烟肼联合左氧氟沙星一方面可发挥协同抗结核作用，增强机体持续杀菌、抑菌能力，使病灶内的菌群被消灭，病灶得以修复，血供改善，最终促进病灶吸收好转及痰菌阴转[16]；另一方面与传统标准复治方案比较，本方案有望增加联合用药中敏感药物的种类，减少因药物耐药导致的治疗失败率，从而提高复治涂阳肺结核患者的治疗成功率。

在药物不良反应方面，两组比较差异无统计学意义（P ＞0.05），且不良反应程度相对较轻，经对症处理后均可缓解，说明本方案安全性良好，患者依从性高。但试验中近1/3 的不良反应发生率仍暴露出目前复治患者在治疗过程中不良反应发生率较高，应引起临床医生的重视和谨慎用药。

综上所述，对氨基水杨酸异烟肼联合左氧氟沙星方案治疗首次复治涂阳肺结核能够加快痰菌阴转，促进病灶吸收及空洞闭合，提高治疗成功率，且不良反应小，患者耐受性好，可作为复治肺结核化疗的选择方案之一。但本研究的纳入病例相对较少，且观察周期较短，对远期的复发率等评估尚待进一步研究。