副肿瘤性边缘性脑炎1例并文献复习

杨 扬 罗林城 游曼清 范惠明 魏海龙 王宋平

1. 四川省乐山市人民医院呼吸与危重症医学科，四川乐山 614000；2. 西南医科大学附属医院呼吸与危重症医学一科，四川泸州 646000

边缘性脑炎（LE）是一类选择性累及海马、杏仁核、岛叶等边缘结构的神经系统炎症性疾病，呈急性或亚急性发病，以精神行为异常，癫痫发作（起源于颞叶）和记忆力障碍为主要症状[1]，脑电图和影像学符合边缘系统受累，脑脊液检查提示炎性改变，是自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis，AE）的重要表现形式。最早在1968 年由Corsellis等[2] 提出，认为与肿瘤相关，故又称为副肿瘤性边缘性脑炎（paraneoplasticlimbic encephalitis，PLE），最常见合并小细胞肺癌，在乳腺癌、淋巴瘤、非小细胞肺癌、睾丸癌或胸腺瘤等的个案报道中，也曾出现[3-4]。由于肿瘤的诸多并发症，如颅内转移、代谢性或中毒性脑病、肿瘤的放化疗产生的不良反应等，使得其可产生诸多的神经精神系统症状，导致PLE 的诊断极具挑战性。提高PLE 的早期诊断率，对改善患者的预后至关重要。现将我院收治的1 例及文献检索的11 例PLE 患者的临床资料进行回顾性分析，旨在提高临床医生对本病的认识，早期明确诊断。

1 资料与方法

1.1 临床特征

我科收治的1 例及文献检索的11 例PLE 患者，男8 例，女4 例，发病年龄15 ～71 岁，中位发病年龄53 岁。其中，好发年龄主要集中在54 ～69 岁（6/12）；病程3 ～120d，中位病程28.9d。癫痫发作是最常见的初发症状（7/12）。10 例患者存在认知功能障碍，1 例无法评估，10 例患者出现不同程度的精神症状（如幻觉、妄想、记忆力不同程度减退等），8 例患者出现意识障碍，见表1。

1.2 主要辅助检查

1.2.1 脑电图 2 例未做，2 例治疗后复查正常，1 例正常，4 例全面慢波，1 例临界脑电图表现，1 例轻中度异常，1 例发作性癫痫放电。

1.2.2 影像学表现 12 例患者均行头颅磁共振检查，其中2例正常，海马受累有2例，单侧病灶有3例，双侧病灶有5 例，脑膜炎表现1 例，多发性腔隙性脑梗死表现1 例。

1.2.3 脑脊液检查 2 例患者未行脑脊液检查，脑脊液白细胞升高有4 例，脑脊液正常有6 例。

1.2.4 肿瘤筛查 8 例患者诊断为小细胞肺癌（5 例经过纤支镜检查确诊，2 例经锁骨上淋巴结活检[5]确诊，1 例经肺穿刺活检确诊），畸胎瘤[6]2 例，胸腺瘤2 例。

2 结果

合并小细胞肺癌的8 例患者，4 例放弃治疗，4 例接受铂+ 依托铂苷二联方案化疗；2 例胸腺瘤及2 例畸胎瘤患者均接受手术治疗。追踪随访0.5 ～20 个月，中位随访时间10.3 个月，死亡的有4 例，均为小细胞肺癌，获得症状完全缓解的有4 例（2 例小细胞肺癌，2 例畸胎瘤），症状部分改善的有4 例（2 例小细胞肺癌，2 例胸腺瘤）。

3 讨论

PLE 是肿瘤在中枢神经系统出现的“远隔效应”，与肿瘤自身的转移及侵犯无关，多早于肿瘤的确诊出现。目前，多数的看法是PLE 是自身免疫介导的并发症，位于中枢神经系统的抗原可能与肿瘤抗原类似（即神经肿瘤抗原），位于神经系统以外的神经肿瘤抗原触发了机体的免疫保护应答，当抗体和细胞毒性T 细胞穿过血脑屏障与表达有相同的神经肿瘤抗原的神经元反应时，这种免疫应答即对中枢神经系统组织产生毒副反应，而此类抗原在边缘系统（如杏仁核、海马、海马旁回、下丘脑、隔核、扣带回、眶回和颞极）密集，从而出现一系列特定的神经精神症状[7]，如急性或亚急性心境和行为异常、短期记忆障碍、认知功能障碍，也可能发生下丘脑功能障碍，表现为过热、嗜睡和内分泌异常，癫痫发作最常见[1，8]。本次文献复习的病例中，癫痫发作也是最常见的症状（7/12）。

近年来，对PLE 患者的随访发现，其体内存在一些特异性抗体，可为肿瘤的早期诊断提供参考，评估治疗效果及预测复发。如抗Hu 抗体（1 型抗神经元细胞核抗体），常见于SCLC 和结肠癌；抗Ma2 抗体（也被称作抗Ta 抗体），常见于非小细胞肺癌和睾丸生殖细胞瘤中；抗CV2/CRMP5（脑衰蛋白反应调节蛋白-5，the collapsin responsemediator protein-5）抗体，最常见的与之相关的肿瘤是SCLC、胸腺瘤和乳腺癌[9]。PLE 最常见于小细胞肺癌，本次文献复习检索的病例中，小细胞肺癌占据了66%（8/12），与文献报道的一致[10-11]。

对于PLE 的治疗，针对原发肿瘤进行相应治疗仍然是一切治疗的“基石”，免疫抑制治疗，如糖皮质激素、静脉注射丙种球蛋白和血浆置换或有一定效果，当免疫治疗失败后，可考虑给予环磷酰胺或利妥昔单抗治疗[12]。伴有癫痫发作的患者应使用抗癫痫药物（antiepileptic drugs，AED）控制症状，大多数患者在接受系统治疗后不需要长期AED 治疗[13]。

表1 12例副肿瘤性边缘性脑炎患者的主要临床特征

PLE 的预后高度可变，与合并肿瘤类型，肿瘤分期，神经系统受累症状的严重程度及治疗反应有关。针对原发肿瘤进行治疗比免疫治疗能更好的缓解神经系统症状，改善患者预后。抗Hu 抗体阳性、经治疗后神经系统症状缓解不完全及肿瘤分期偏晚均与预后较差相关[14-15]。