尤瑞克林对高龄急性脑梗死患者血清纤溶酶原激活物抑制物1表达的影响

许娟　戴毅　桑红菲　郦虹　陈晓娜

[摘要] 目的 探討尤瑞克林对高龄急性脑梗死患者血清纤溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）的影响。 方法 收集2016年1月～2018年12月于解放军联勤保障部队第九〇三医院老年病诊治中心住院的98例急性脑梗死患者，随机分为两组，尤瑞克林组50例，对照组48例。对照组和尤瑞克林组均给予相同的脑梗死常规治疗，尤瑞克林组除常规治疗外，加用尤瑞克林治疗，方法是在0.9%氯化钠注射液100 mL中加入尤瑞克林0.15PNA，1次/天，滴注时间不少于50 min，治疗21 d。分别于治疗前、治疗7 d、21 d时检测血清PAI-1浓度的变化，并同时进行临床神经功能缺损评分。 结果 两组患者治疗前血清PAI-1浓度无明显差异，二者具有可比性，治疗后血清PAI-1浓度均较治疗前明显降低，差异有统计学意义（P<0.05），与对照组7 d、21 d相比，尤瑞克林组治疗相应时间血清PAI-1浓度下降更明显，差异有统计学意义（P<0.05）。两组治疗21 d后神经功能缺损评分均有不同程度改善，尤瑞克林组较对照组改善更明显（P<0.05）。 结论 尤瑞克林可明显降低血清PAI-1水平，同时明显改善NIHSS评分，提示尤瑞克林可能通过降低血浆中PAI-1的浓度、改善纤溶功能，从而改善患者预后。

[关键词] 尤瑞克林;急性脑梗死;高龄;纤溶酶原激活物抑制物1;神经功能缺损评分

[中图分类号] R743.3          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2020）25-0029-04

Effect of eureklin on expression of serum plasminogen activator inhibitor 1 in elderly patients with acute cerebral infarction

XU Juan1   DAI Yi2   SANG Hongfei3   LI Hong4   CHEN Xiaona4

1.Department of Endocrinology， Hangzhou First People's Hospital affiliated to Zhejiang University Medical College， Hangzhou 310007， China; 2.Department of Neurology， the 903th Hospital of Joint Logistics Support Force of the Chinese People's Liberation Army， Hangzhou   310013， China; 3.Department of Neurology， Hangzhou First People's Hospital affiliated to Zhejiang University Medical College， Hangzhou   310007， China; 4.Geriatric Disease Diagnosis and Treatment Center， the 903th Hospital of Joint Logistics Support Force of the Chinese People's Liberation Army， Hangzhou   310013， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of eureklin on serum plasminogen activator inhibitor-1（PAI-1） in elderly patients with acute cerebral infarction. Methods A total of 98 patients with acute cerebral infarction in the 903th Hospital of Joint Logistics Support Force of the Chinese People's Liberation Army from January 2016 to December 2018 were collected and randomly divided into two groups including 50 patients in the eureklin group and 48 patients in the control group. The two groups were given the same routine treatment for cerebral infarction. The eureklin group was added with 0.15PNA in 0.9% sodium chloride injection 100 mL in addition to the routine treatment， once per day， and the infusion time was not less than 50 minutes. The treatment lasted for 21 days. Serum PAI-1 concentration was measured before treatment， 7 days after treatment， and 21 days after treatment. At the same time， the clinical neurological deficit score was also evaluated. Results There was significant difference in the serum concentration of PAI-1 between two groups before treatment. The PAI-1 after treatment was significantly lower than that before treatment， and the difference was statistically significant（P<0.05）. Compared with that of the control group after treatment for 7 d and 21 d， serum concentration of PAI-1 in eureklin group decreased more significantly， and the difference was significant（P<0.05）. After 21 days of treatment， neurological deficits in both groups were improved to varying degrees， and the improvement was more obvious in the eureklin group than in the control group（P<0.05）. Conclusions eureklin can significantly reduce serum PAI-1 level and improve NIHSS score， suggesting that eureklin may improve the prognosis of patients by reducing plasma PAI-1 concentration and improving fibrinolysis.

[Key words] Eureklin; Acute cerebral infarction; Old age; Plasminogen activator inhibitor 1; Neurological deficit score

急性脑梗死是高龄老年人常见的一种急性病症，有极高的致残率及病死率，预后比较差，严重危害高龄老年人的健康[1]。急性脑梗死是由于供应脑组织的动脉因动脉粥样硬化或其他病因，导致管腔狭窄、闭塞，造成脑局部血液中断、缺血、缺氧的一种微血管病变，而作为血栓性疾病，急性脑梗死患者大多存在凝血和纤溶功能异常[2]。尤瑞克林即人尿激酶肽原酶，可通过调节凝血系统以减少脑梗死面积、抑制脑梗死导致的细胞凋亡等。根据以往研究可知，调节纤溶活性的重要因子有很多种，纤溶酶原激活物抑制物1（PAI-1）便是其中之一。PAI-1能抑制纤溶酶原激活物的活性，在纤溶系统中起重要调节作用。多项研究表明，急性脑梗死患者PAI-1的表达明显升高，目前国内外有关尤瑞克林对急性脑梗死患者血清PAI-1影响的文献报道很少，本研究旨在观察尤瑞克林对急性脑梗死患者血清PAI-1表达的影响，探讨尤瑞克林治疗急性脑梗死可能的机制，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2016年1月～2018年12月于解放军联勤保障部队九〇三医院老年病诊治中心住院的98例急性脑梗死患者。纳入标准[3]：（1）急性起病者;（2）局灶神经功能缺损（一侧面部或肢体无力或麻木，语言障碍），少数全身神经功能缺损者;（3）影像学出现责任病灶或症状/体征持续24 h以上者。排除标准[3]：（1）出血性脑卒中、不能明确诊断缺血性脑卒中者;（2）脑外伤、中毒、癲痫后状态、脑卒中、高血压脑病、严重血糖异常、脑炎及躯体重要脏器功能严重障碍等引起的脑部病变者;（3）严重心功能不全、肝肾功能损伤患者大面积脑梗死而生命体征不平稳者;（4）近3个月有泌尿系统、消化系统出血史;近2周有外科大手术史者;（5）口服抗凝药物使用者;（6）血小板计数低于100×109/L;（7）治疗不合作者。该研究及其知情同意书经中国人民解放军联勤保障部队九〇三医院医学伦理委员会备案通过，患者或其授权家属对研究内容知情并签署知情同意书。

98例患者采用随机数字表法分成尤瑞克林组和对照组，其中尤瑞克林组50例，平均（81.2±6.3）岁，合并高血压38例、糖尿病17例、高血脂23例、冠心病35例;对照组48例，平均（79.3±9.5）岁，合并高血压34例、糖尿病18例、高血脂21例、冠心病38例。两组的性别、年龄、伴随疾病等一般资料比较，差异无统计学差异（P>0.05），具有可比性，见表1。

1.2 方法

对照组给予阿斯匹林肠溶片0.1 g/d（拜耳医药保健有限公司，国药准字J200080078）联合硫酸氢氯吡格雷片75 mg/d（赛诺菲制药有限公司，国药准字J20130083）抗血小板聚集，并加用其他降脂、控制血压、改善循环、营养脑神经、清除氧自由基等常规治疗。治疗组在对照组治疗的基础上加用尤瑞克林0.15PNA单位（广州天普生化医药股份有限公司，国药准字H20052065），溶于100 mL生理盐水中，静脉滴注不少于50 min，每日1次，疗程均为3周。

1.3 观察指标

在治疗前、治疗后第7天、21天，分别抽取静脉血5 mL，半小时内离心10 min，分离血清置于-80℃冰箱保存，测定PAI-1前在室温下复苏，使用同一批次试剂盒，以双抗体夹心酶联免疫吸附试验（ELISA）分别检测血清中PAI-1浓度，实验试剂从上海长岛公司购买，实验操作严格遵守说明进行。采用美国国立卫生院神经功能缺损评分（NIHSS）评估两组患者的神经功能缺损程度[4-5]。NIHSS从意识水平、视觉功能、运动功能、感觉和忽视、小脑功能五个方面进行评分，细分为15项参数，总分等于15项参数得分总和，评分越低，患者状态越好，0～1分：正常或近乎正常;2～4分：轻度卒中/小卒中;5～15分：中度卒中;16～20分：中-重度卒中;21～42分：重度卒中。

1.4 统计学方法

采用SPSS17.0统计学软件进行分析，正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，多组比较采用ANOVA（两因素析因设计资料的方差分析），两两比较采用LSD-t检验，计数资料采用率表示，组间比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后血清中PAI-1浓度比较

与治疗前相比，对照组及尤瑞克林组在治疗7 d、21 d后PAI-1浓度均下降，差异有统计学意义（P<0.001）。与对照组7 d、21 d相比，尤瑞克林组治疗7 d、21 d时血清PAI-1浓度下降更明显，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.2 两组患者治疗前后NIHSS评分比较

治疗前两组NIHSS评分均为重度卒中。与治疗前相比，两组治疗7 d NIHSS评分无统计学差异（P>0.05），治疗21 d NIHSS评分均下降，差异有统计学意义（P<0.001）。与对照组治疗21 d相比，尤瑞克林治疗21 d后NIHSS评分下降更明显，降低为中度卒中，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

3 讨论

PAI-1属于丝氨酸蛋白酶，是由血管内皮细胞、脂肪细胞、肝细胞等合成和释放的一种糖蛋白，活化的PAI-1是组织型纤溶酶原激活物（t-PA）和尿激酶型纤溶酶原激活物（u-PA）的抑制剂。t-PA和u-PA能够激活纤溶系统，使纤维蛋白原降解，降低血液高凝状态。PAI-1作为两者的抑制剂，能与其迅速结合，灭活其活性，使纤维蛋白原浓度升高，从而导致血液处于高凝状态[6]。正常情况下，t-PA和PAI-1处于动态平衡状态下，多项研究表明，在生理状况下，凝血系统与纤溶系统处于一个动态平衡状态，一旦平衡被打破，即容易发生血栓事件。研究显示，PAI-1与动脉粥样硬化关系密切。患者急性冠脉综合征的发生及结局与血清PAI-1水平呈正相关，发病24 h内PAI-1明显升高[7]。也有Meta分析研究发现，患者的主要心血管事件与升高的PAI-1相关[8]。在代谢综合征小鼠模型中，PAI-1的抑制可以减少粥样硬化的形成[9]。

急性脑梗死是由于脑动脉病变如动脉粥样硬化等原因导致管腔狭窄、闭塞，或在狭窄的基础上形成血栓，造成脑组织血流中断而发生缺血、缺氧。纤溶与凝血平衡失调导致的高凝状态及微循环障碍，与急性脑梗死的发生密不可分[10]。研究发现，脑梗死患者急性期血PAI-1活性明显增高、t-PA/PAI-1比值降低，呈现纤溶与抗纤溶的生理环境严重失衡;血清中升高的PAI-1可抑制纤溶酶原的激活及组织纤维蛋白的降解，导致脑梗死的自然溶栓能力受到抑制[11-13]。急性脑梗死患者脑脊液中也可检测到升高的PAI-1[14]。PAI-1与脑卒中预后相关，在动物模型中，缺血性脑损傷的加重与PAI-1升高介导的高凝及再灌注减少相关，抑制PAI-1的表达可以增加脑血管再灌注，减少梗死面积[15]。Chan等[12]也发现，PAI-1抑制剂干预自发性高血压大鼠，能改善其脑梗死所致的脑损伤，同时增加旁支的血流灌注。因此，认为PAI-1可作为急性脑梗死重要的观察指标，纤溶功能的改善有利于脑功能恢复及预防再梗死的发生。

尤瑞克林是一种从健康男性预防新鲜尿液中提取的尿激酶肽原酶，属于丝氨酸水解酶的一种亚型。研究显示，它不仅能减轻局部炎症反应，减少梗死面积，而且能使激肽原分解为激肽和血管舒张素，选择性扩张缺血部位血管，改善局部血流状况，同时通过促进脑梗死局部形成新生血管，改善脑部微循环[16-18]。有研究者发现，尤瑞克林能够通过扩张缺血半暗带区的细小血管，从而降低缺血再灌注损伤动物模型中血葡萄糖、乳酸、乳酸脱氢酶活性等，提高脑卒中患者脑血流、功能、代谢储备能力、结构储备能力等[19]。有文献报道，它能有效降低急性缺血性卒中患者的NIHSS评分，改善神经功能，降低卒中复发的风险，促进患者长期良好康复[17，20]。Dong等[21]通过观察尤瑞克林治疗急性缺血性脑卒中的疗效和不良反应发现，尤瑞克林可明显改善欧洲卒中量表评分，并提高日常生活评定分值，降低患者致残率[21]。动物研究也发现，急性脑梗死大鼠采用尤瑞克林注射可减轻神经损伤，减少损伤局部的炎症因子浸润，这种作用可能是通过PI3K/AKT/FOXO1信号通路介导的[22]。

鉴于PAI-1水平变化可能影响急性脑梗死患者预后，本研究在此基础上观察尤瑞克林对高龄急性脑梗死患者血清PAI-1表达的影响。发现与对照组相比，采用尤瑞克林治疗急性脑梗死，尤瑞克林治疗后患者NIHSS评分明显改善，同时PAI-1水平也明显降低。上述结果提示，尤瑞克林除已知机制外，可能通过降低PAI-1浓度，增强自身纤溶能力，调节凝血系统与纤溶系统的失衡，纠正纤溶活性，改善急性脑梗死患者预后。但同时此次实验样本数有限，后续可加大样本量以得到更为确切的结果。

综上所述，尤瑞克林可明显降低高龄老年急性脑梗死患者血清中PAI-1的浓度，同时明显改善NIHSS评分，提示尤瑞克林除原有治疗机制外，也可能通过降低血清中PAI-1浓度、调节机体纤溶平衡，从而改善患者预后，值得在临床中推广运用。

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（收稿日期：2020-05-06）

[基金项目] 国家自然科学基金青年科学基金项目（81801157）; 浙江省杭州市卫生科技计划项目（2017B68）