替莫唑胺联合放疗对非小细胞肺癌脑转移瘤患者生存期的影响

王晓宏

(河南科技大学第一附属医院放疗科,洛阳 471003)

非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)约占所有肺癌类型的80%，包括腺癌、鳞癌、大细胞癌等，特点是癌细胞生长分裂速度缓慢、扩散转移较晚，75%的患者发现时已至中晚期，早期临床表现为痰血、胸部胀痛、低热、咳嗽等，晚期出现疲乏、体重减轻、呼吸困难等情况，患者5年生存率较低[1-2]。放疗对NSCLC有较好的治疗效果，短期全脑放疗可控制局部病灶进展，但患者长期接受放疗可引发放射性肺炎、放射性脊髓炎等不同程度的不良反应，预后情况通常较差，而未接受完整的放疗方案，易出现局部复发与远处转移的情况。因此，在放疗中通常需要给予药物进行辅助治疗，提升放疗效果。替莫唑胺为抗肿瘤药，可用于放疗中联合治疗与放疗后辅助治疗[3-4]。基于此，本研究探讨莫唑胺联合放疗在NSCLC脑转移瘤患者中的应用效果。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2016年5月～2018年2月本院收治的64例NSCLC脑转移瘤患者临床资料，根据治疗方式不同分为对照组(常规治疗联合放疗，32例)与观察组(替莫唑胺联合放疗，32例)。观察组：男性19例，女性13例；年龄47～62岁，平均(54.45±4.84)岁；肿瘤大小2～5 cm，平均肿瘤(3.17±0.29) cm；原发病理：腺癌11例、鳞癌14例、腺鳞癌7例；脑转移瘤个数3～8个，平均(4.82±1.36)个；病理分期：Ⅱb期14例、Ⅲa期9例、Ⅲb期5例、Ⅳ期4例；简易精神状态检查表(mini-mental state examination，MMSE)评分为23～29分，平均(27.27±0.56)分；表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)突变10例，合并颅外转移灶17例。对照组：男性18例，女性14例；年龄49～63岁，平均(54.39±4.79)岁；肿瘤大小2～5 cm，平均肿瘤(3.21±0.24) cm；原发病理：腺癌11例、鳞癌15例、腺鳞癌6例；脑转移瘤个数3～10个，平均(4.95±1.42)个；病理分期：Ⅱb期13例、Ⅲa期9例、Ⅲb期6例、Ⅳ期4例；MMSE评分为24～29分，平均(27.31±0.52)分；EGFR突变8例，合并颅外转移灶16例。统计学对比两组一般资料，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可对比性。所有患者临床资料均由本院妥善保管且经患者同意翻阅。本研究经本院医学伦理委员会批准。

1.2 入选标准

纳入标准：① 经X线检查、细胞学检查确诊为NSCLC脑转移瘤，且影像学显示至少有1个脑转移灶者。② 血常规检查正常者。③ 卡氏评分(Karnofsky performance status，KPS)>60分者。④ 血小板计数≥100×109/L，中性粒细胞计数≥1.5×109/L，血尿素氮<10.65 mmol/L，男性肌酐<199.5 μmol/L，女性肌酐<159 μmol/L者。

排除标准：① 预计生存期少于3个月者。② 严重肝肾功能障碍者。③ 有颅脑放疗史者。

1.3 方法

所有患者放疗前均检查血常规、尿常规、肝肾功能，无明显异常后接受放疗，放疗期间密切观察各项指标，若出现明显异常，遵医嘱给予适当干预。对照组给予放疗，使用计算机断层扫描术(CT)对脑部进行扫描定位，确定照射范围，6MV X线连续照射，3 Gy/次，5次/周，治疗2周，总剂量30 Gy；同时给予地塞米松磷酸钠注射液(鼎复康药业股份有限公司，国药准字H41020797，规格：1 ml∶5 mg)5 mg与甘露醇注射液(六安华源制药有限公司，国药准字H34020992，规格：100 ml∶20 g)250 ml，静脉滴注，qd，直至放疗结束。观察组在对照组基础上给予替莫唑胺胶囊(北京双鹭药业股份有限公司，国药准字H20110153，规格：20 mg)，放疗期间75 mg/m2·d，bid，放疗结束后停药4周再给药，28天为1周期，每服药5天后停药23天，第1周期剂量为150 mg/m2·d，耐受良好者2～6周期可将剂量调整为200 mg/m2·d，共治疗6个周期。两组均给予随访1年。

1.4 评价指标

随访1年后：① 比较两组疗效，参照1979年世界卫生组织(WHO)肿瘤客观疗效[5]评价，完全缓解(complete response，CR)：磁共振成像检查病灶完全消失；部分缓解(partial response，PR)：病灶体积缩小50%以上；稳定(stable disease，SD)：病灶体积缩小25%～50%；进展(progressive disease,PD)：病灶体积增大20%，或有新病灶出现。总有效率(%)=(CR例数+PR例数)/总例数×100。② 比较两组生存期，包括总生存时间(overall survival，OS)：放疗开始至随访死亡时间或最后随访时间、无进展生存时间(progression-free survival，PFS)：放疗开始至患者颅内病灶进展或无进展死亡时间。③ 比较两组治疗前后体质状况变化，参照KPS评分[6]评价，总分0～100分，分数越高表明健康状况越好。④ 比较两组不良反应，包括恶心、头痛、呕吐、骨髓抑制等。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 临床疗效

观察组治疗总有效率(84.38%)高于对照组(62.50%)，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组临床疗效比较n=32，n(%)

2.2 生存时间

观察组OS与PFS高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05),见表2。

表2 两组患者生存时间对比个月

2.3 体质状况

治疗前，两组KPS评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组KPS评分提升，且观察组KPS评分高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05),见表3。

表3 两组体质状况比较分

2.4 不良反应

观察组不良反应发生率(9.38%)低于对照组(31.25%)，差异有统计学意义(P<0.05),见表4。

表4 两组不良反应比较n=32,n(%)

3 讨论

NSCLC脑转移瘤是一种较为凶险的疾病，虽然手术治疗是一种直接有效的方法，但对患者身体素质要求较高。若肿瘤体积较大或有转移情况，手术切除难度较大。放疗对患者身体要求较低，不受血脑屏障、原发灶控制情况等限制，是治疗NSCLC脑转移瘤的常用方法，可有效缩小肿瘤面积，缓解神经系统症状。但放疗可对脑部其他正常组织产生影响，发生脑水肿、病灶内组织坏死及血管改变等情况，致使颅内压升高，通常需限制患者摄水量，给予地塞米松、甘露醇等利尿剂干预，减轻不良反应，但放疗对患者生活质量的影响仍值得关注[7-8]。研究显示，放疗同时给予肿瘤抑制药物可延长患者生存期，改善患者体质状况，但肿瘤抑制药物也可产生一定不良反应[9]。因此，选择一种安全性高的辅助治疗药物对NSCLC脑转移瘤患者尤为重要。

替莫唑胺是一种化疗药物，可治疗恶性成胶质细胞瘤，常作为放疗联合用药[10]。本次研究结果显示，观察组治疗总有效率高于对照组，OS与PFS高于对照组，KPS评分高于对照组，不良反应发生率低于对照组，表明替莫唑胺联合放疗可提升临床疗效，延长NSCLC脑转移瘤患者生存期，同时提高其体质状况，控制不良反应发生。分析其原因为替莫唑胺口服后可经胃肠道快速吸收，在生理pH下，自发转换出活性化合物5-(3-甲基三氮烯-1-)咪唑-4-酰胺[5-(3-methyltriazene-1-)imidazole-4-amide，MTIC]，MTIC为烷化剂，具有DNA甲基化作用，主要作用于鸟嘌呤O6与N7，其生物利用度高，药动学不受年龄影响，常见不良反应包括骨髓抑制等，但并无累及效应且程度可逆，通过调整用药剂量可有效控制不良反应。单纯的放疗因受照射剂量的限制，并不能充分达到肿瘤致死量，但在放疗期间给予替莫唑胺联合治疗后，可提高局部控制率且放疗可对血脑屏障造成一定破坏，常规化疗药物透过率较低，替莫唑胺相对分子质量小，可轻易穿过血脑屏障，达到充足的药物浓度，在治疗后作为辅助用药，可稳固放疗效果，提升临床疗效，延缓疾病进展，延长患者生存期[11-12]。

综上所述，替莫唑胺联合放疗可提升临床疗效，延长NSCLC脑转移瘤患者生存期，同时可提高其体质状况及较好控制不良反应的发生，值得临床推广应用。