肾上腺腺瘤型皮质醇增多症术后对肾功能改善的临床研究*

张文圣，邓新喜，卢依刚，李勋钢，万滨，张卓，杨洋，陶韬，曾加

（南昌大学附属九江医院，九江市第一人民医院，泌尿外科，九江332000）

皮质醇增多症是指组织长期受到循环中异常增高的糖皮质激素作用所导致的一种临床综合征， 分为促肾上腺皮质激素 （ACTH） 依赖性和ACTH 非依赖性，前者占80%-85%，其中80%是垂体瘤，20%是异位ACTH 综合征。 ACTH 非依赖性皮质醇增多症占15%-20%，主要是肾上腺皮质腺瘤和肾上腺皮质癌[1]。 皮质醇增多症患者典型临床表现[2]包括满月脸、水牛背、向心性肥胖、痤疮、皮肤紫纹、多毛、肌肉无力、月经不凋、骨质疏松和葡萄糖耐量减低等。 而对于原发性肾上腺皮质醇增多症（PAHC）患者来说，尽管不一定都表现有典型症状， 但是长期少量自主分泌的糖皮质激素仍然会导致一些合并症的存在[3]，包括高血压、糖尿病、高脂血症、胰岛素抵抗等代谢性疾病，这些没有典型库欣综合征临床表现的称为亚临床库欣综合征（SCS）。 而对于腹腔镜手术治疗肾上腺腺瘤早已经成为治疗的“金标准”[4]。

长期过量的糖皮质激素的作用下， 心血管事件和肾功能紊乱发病率明显升高，是正常人的2-4倍[5]。 有研究发现治疗皮质醇增多症后对其并发症具有一定的改善作用[6]。 但是到目前为止，对于分泌皮质醇的肾上腺腺瘤术后改善肾功能的研究非常少见[7]。 本研究旨在观察肾上腺腺瘤型皮质醇增多症术后肾功能的改善情况。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集我院自2017 年3 月至2019年3 月诊断为单侧肾上腺腺瘤，且皮质醇分泌增多的患者56 例。 肾上腺腺瘤型皮质醇增多症的诊断标准[8]：⑴伴或不伴有典型的Cushing，s 综合征的临床表现的患者，如向心性肥胖、满月脸、紫纹、高血压、糖尿病、高血脂等表现。⑵血皮质醇及24h 尿皮质醇均升高。 血皮质醇正常昼夜分泌节律均消失，大、小剂量地塞米松（正规法、过夜法）抑制试验均不能被抑制。⑶B 超提示肾上腺圆形或椭圆形肿块[9]。 CT 平扫+增强提示：肾上腺腺瘤可能[10]。 本实验获本院伦理委员会批准，患者均自愿参加并签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：⑴诊断符合肾上腺腺瘤型皮质醇增多症。 ⑵随访时间达12 个月且随访内容均完善。⑶无严重并发症。排除标准：⑴合并醛固酮增多症的患者；⑵存在严重肾功能不全；3⑶双侧肾上腺腺瘤； ⑷术前合并严重基础疾病。

1.3 方法 所有入组患者记录患者年龄、 性别、肿瘤大小、肿瘤左右侧、身高、体重、是否合并高血压、糖尿病、 高脂血症、 既往口服药物等临床基本数据。 入院后完善血皮质醇检测（8:00 和24:00）、24h尿皮质醇检测（2d 取平均值）、ACTH 检测、小剂量地塞米松实验（1mg 地塞米松）、大剂量地塞米松实验（8mg 地塞米松）、肾上腺彩超、肾上腺CT 平扫+增强等检查。 监测血压、血糖变化，明确重要脏器功能， 均由高年资副主任医师顺利完成腹腔镜下肾上腺肿瘤切除术。于术后1 个月、6 个月及12 个月分别随访肾功能， 其中肾功能检测项目包括血清中肌酐（sCr）、尿素氮（BUN）、β2 微球蛋白（β2-MG）、胱抑素C（CysC）、tGFR、尿比重、尿蛋白、尿糖。

1.4 统计学处理 采用SPSS 22.0 统计学软件进行分析，定量资料用(均数±标准差)表示，数据服从正态分布且方差齐者， 组间比较采用配对t 检验，不服从正态分布者采用秩和检验； 定性资料采用百分比表示，组间比较采用卡方检验。 当P＜0.05 时，认为差异具有统计学意义。

2 结果

收集56 例病例，其中5 例随访丢失，3 例存在严重肾功能异常。 本研究最终纳入48 例病例，男13 例，女35 例，平均年龄(56.08±10.06)岁（范围36-72 岁），肿瘤大小平均约(3.03±0.98)cm（范围1.0-4.3cm），身体质量指数（BMI）平均为(24.87±5.96)kg/m2，肿瘤左右侧占比为32:16，合并有高血压病、糖尿病及高脂血症的病例数分别占比35/48，30/48，36/48（见表1）。 术后病理均提示为肾上腺皮质腺瘤。 术后随访1 个月及6 个月肾功能指标与术前比较未见明显统计学差异。 术后随访12 个月肾功能指标中发现尿素氮 （4.08±1.3；2.7±0.91mmol/L）、β2 微球蛋白（2.3±1.19；1.99±0.87mg/L）、胱抑素C（0.9±0.39；0.75±0.39mg/L）、尿比重（1.013±0.01；1.014±0.01）、尿糖阳性率（14/49；8/49）较术前未见明显改善，P＞0.05，差异没有统计学意义。术后随访12 个月肾功能指标中肌酐 （92.54±15.96；86.46±12.76umol/L）、tGFR （81.03±12.08；86.87 ±11.72ml/min）、尿蛋白阳性率（18/49；9/40）较术前有明显改善，P＜0.05，差异有统计学意义（见表2）。

表1 患者临床基本资料

3 讨论

皮质醇增多症为各种原因引起肾上腺皮质长期分泌过量皮质醇所致病症的总称[1]。 皮质醇增多症的发病率为0.7-2.4/百万/年，在高血压人群中皮质醇增多症占0.5%-1%， 在患有II 型糖尿病的肥胖病人中发病率较高， 在血糖控制不佳且合并高血压的病人中皮质醇增多症的发病率可达2%-5%。在女性中更常见[11]。皮质醇增多症一般起病缓慢，通常经过3.5 年才能获得诊断。 体内糖皮质激素异常过度分泌会导致一系列内分泌代谢障碍症候群,包括高血压、糖尿病、高脂血症、胰岛素抵抗等代谢性疾病。 在长期过量的糖皮质激素的作用下，心血管事件和肾功能紊乱发病率明显升高，是正常人的2-4 倍[5]。

表2 手术后肾功能改善情况

糖皮质激素作为皮质醇的主要代表， 其不仅可以通过直接作用影响肾小球及肾小管功能从而导致肾功能受损， 而且还可以间接通过心血管系统影响肾功能[12]。其可能机制为大量内源性糖皮质激素的产生导致了高血压、增加了心脏输出量、增加了外周血管的阻力和肾脏的血流量[13]。有研究发现长期的过量糖皮质激素对肾血管阻力明显增高，从而降低了GFR，并且导致心血管疾病风险增加[14]。而皮质醇增多症患者往往因高血压、糖尿病、肾功能不全等代谢性疾病就诊后才被确诊， 由于长期的高糖皮质激素的作用， 已经导致代谢相关的并发症。 皮质醇增多症的治疗目标是降低血浆皮质醇水平， 有研究发现治疗皮质醇增多症后对其并发症具有一定的改善作用[6]，如研究发现皮质醇增多症患者术后对尿蛋白具有改善作用[15]。但是对于肾上腺腺瘤型皮质醇增多症患者术后肾功能改善的研究非常少见[7,16]。 故本研究主要目的为观察后腹腔镜肾上腺腺瘤切除术后对皮质醇增多症患者肾功能的改善。

目前临床上常用于检查肾功能的指标包括肌酐（sCr）、尿素氮（BUN）、β2 微球蛋白（β2-MG）、胱抑素C（CysC）、tGFR、尿比重、尿蛋白、尿糖等。 血清肌酐浓度可在一定程度上准确反映肾小球滤过功能的损害程度。 当肾实质受到损害时，肾小球的滤过率就会降低。 当滤过率降低到一定程度后，血肌酐浓度才会急剧上升。 本研究发现患者术前和术后1 个月、6 个月、12 个月分别为（92.54±15.96；90.81±14.93；88.73±12.26；86.46±12.76μmol/L），仅在随访12 个月时发现差异有统计学差异，而早期随访肾功能改善不明显。 GFR 是单位时间内两肾生成滤液的量称为肾小球滤过率， 是目前作为早期检测双侧分肾功能比较理想的指标， 我院目前计算得到的肾小球滤过率为tGFR。我们发现tGFR术前、 术后1 个月、6 个月和12 个月分别为（81.03 ±12.08；84.02 ±9.85；82.37 ±12.18；86.87 ±11.72 ml/min），同样观察到术后12 个月随访较术前有统计学差异， 但双侧分肾功能之间的比较未见明显统计学差异， 可以排除肾功能的改善由单侧肾功能影响。 正常尿液中尿蛋白为阴性，阳性多见于：⑴生理性蛋白尿，如剧烈运动后（运动性蛋白尿）、体位变化（体位性蛋白尿）、身体突然受冷暖刺激，或人的情绪激动等； ⑵病理性蛋白尿多见于急性肾小球肾炎、肾病综合征、肾盂肾炎、慢性肾炎、高血压肾病、苯中毒等。术前、术后1 个月、6 个月、12个月尿蛋白阳性率分别为（18/49；16/49；13/49；9/40），仅有术后12 个月较术前有明显统计学差异。尽管尿蛋白存在一定的外界影响， 但是可以间接反应患者术后肾功能得到一定的改善。

当然本研究也存在一定的缺陷。 首先，肾功能的指标检测受到外界影响因素较多。 如尿比重（SG）：可以间接反复肾脏的稀释和浓缩功能；血清尿素氮也是反应肾小球滤过率的重要指标。血β2-微球蛋白主要反应近端肾小管吸收功能。 正常尿葡萄糖为阴性，阳性多见于糖尿病、肾性糖尿、颅内高压、 甲亢、 垂体前叶功能亢进及嗜铬细胞瘤等，也容易受到外界的影响。 这些肾功能指标中我们随访12 个月并未发现有统计学差异。 可能受到外界环境和饮食等影响。 而不依赖外来因素影响，作为一种反映肾小球滤过率变化的理想内源性标志物胱抑素C 在术后12 个月亦未见明显统计学差异。 尽管这些指标容易受到外界因素影响，但是研究过程中又无法完全控制这些变量因素， 故可能会导致结果受到一定影响。 这就要求实验设计中尽量排除偏倚，针对单一因素做更多的分析，也许会对治疗起到更多的指导意见。 其次，还存在的一些不足包括研究样本数量不够、 非随机对照研究、术后随访时间以及排除偏倚等因素。 正因为非常多的影响因素存在， 所以无论是直接反应还是间接的反应肾小球滤过率的这些指标， 只有将其综合考虑，才更具有说服力。

综上所述， 本研究得到的结果证实肾上腺腺瘤切除术对治疗皮质醇增多症具有重要意义，而且对患者肾功能具有一定的改善作用， 有利于临床治疗的选择。

后腹腔镜肾上腺腺瘤切除术对皮质醇增多症患者肾功能具有明显的改善作用， 肾上腺腺瘤切除术是治疗皮质醇增多症比较理想的选择， 为指导临床治疗提供更加可靠的依据。