超低剂量与低剂量雌孕激素连续联合方案治疗绝经综合征的利弊比较*

刘成伟，朱其舟，徐黎贤，舒宽勇

（江西省妇幼保健院肿瘤科，南昌330006）

随着人口老龄化加剧，人均寿命增加，但女性平均绝经年龄并无显著变化， 越来越多的女性步入绝经期这一特殊阶段。 卵巢功能减退与雌激素的缺乏将带来一系列绝经相关的问题比如： 生殖泌尿道萎缩症状，绝经后骨质疏松、绝经后心血管疾病、绝经后神经精神系统疾病等。 绝经综合征在该年龄段女性中具有较高的发病率[1]，需要对该阶段女性进行全面生活方式指导和健康管理，包括饮食、运动、控烟、限酒等，并指导适宜人群开展绝经激素治疗，或对非适宜人群采用非激素治疗，以缓解绝经相关症状，提高和改善其生命质量[2]。 MHT是改善绝经相关症状最有效的医疗措施，同时在绝经早期使用还能预防老年慢性疾病的发生[3,4]。MHT的核心在于雌激素，MHT 剂量定义一般是基于雌激素剂量， 国际绝经学会目前认为口服结合雌激素(CEE)0．625 mg／d 或与之相当的为标准剂量。 目前， 绝经管理指南推荐使用最低有效剂量的MHT方案。 已知标准剂量与低剂量方案可以有效改善绝经综合征， 而超低剂量方案是否有着相似的有效性与更低的不良反应率还需要得到证实。 本研究基于此， 比较超低剂量与低剂量连续联合绝经激素治疗相关利弊。

1 资料与方法

1.1 临床资料 本研究为单中心、前瞻性、部分随机临床试验。 选择2017 年5 月-2019 年4 月至本中心就诊的绝经女性，符合纳入标准与排除标准，有个人强烈意愿的按个人意愿入组， 无个人意愿的按随机数表法随机分组，共入组患者72 例。A 组39 例，B 组33 例，其中随机组共44 例（两组随机入组各22 例），意愿组28 例（A 组17 例，B 组11例）， 所有入组患者均签署知情同意书。 共脱出6例， 退组率为8.3%。 其中B 组2 例因不良反应退出，A 组2 例因诉治疗无效中途退出，B 组1 例因发生车祸无法继续随访退出，1 例不明原因失访。A组完成37 例，B 组完成29 例， 各组患者入组时年龄、绝经时间、身高、体重、BMI 均无统计学差异。见表1。

表1 入组患者基线情况比较±s)

表1 入组患者基线情况比较±s)

A 组 B 组 F P年龄绝经时间（月）身高（cm）体重（kg）BMI（kg/cm2）腰围（cm）kupperman 评分51.7±2.0 28.8±9.9 160.6±4.4 55.4±5.1 21.4±1.7 75.0±3.93 18.2±3.0 52.4±1.96 25.4±8.8 161.2±4.0 56.8±5.6 21.8±1.9 76.1±4.36 19.6±5.1 2.39 1.21 0.43 1.27 0.78 1.18 2.31 0.13 0.27 0.51 0.26 0.38 0.28 0.13

1.2 纳入标准与排除标准 纳入标准： ⑴改良kupperman 评分大于14 分；⑵有完整子宫；⑶3 个月内没有使用过任何治疗更年期综合征的药物（包括中药）；⑷绝经1 年以上，不希望来月经者；⑸年龄大于40 岁。 排除标准： ⑴存在MHT 禁忌症；⑵子宫内膜异常增厚或宫颈刮片异常；⑶子宫肌瘤大于5cm； ⑷存在其他严重或不稳定躯体疾病；⑸不能按照要求完成观察者。 脱出标准：⑴依从性差，不能按时按量用药，或不能按要求随诊或失访； ⑵研究期间出现直接影响临床状态评估的新的疾病;⑶使用禁止的药物或疗法，或使用其他影响评价的治疗。

1.3 用药方法 药物使用雌二醇屈螺酮片（每片含雌二醇1.0mg 和屈螺酮2.0mg，德国拜耳公司）。 A组每日口服雌二醇屈螺酮片半片（雌二醇0.5mg 和屈螺酮1.0mg），B 组每日口服雌二醇屈螺酮片1片。 用药方案为连续联合方案，每日服药，中间无间隔。 直至试验完成。

1.4 观察指标 ⑴用药前，用药第4、12、24 周的改良kupperman 评分； ⑵用药前与用药第24 周血E2、FSH 水平；⑶子宫内膜厚度；⑷不良事件：主要包括不能耐受的副反应、阴道出血、乳腺癌等。

1.5 评价标准 采用改良Kupperman 评分评价绝经症状缓解情况。 两组患者用药24 周后（V4）与用药前（V1）改良Kupperman 评分比较，缓解：总评分下降不低于80%；显效：总评分下降不低于50%；有效：总评分下降不低于20%；无效：总评分下降小于20%。

1.6 统计方法 统计分析采用SPSS 25.0 进行。 组间同一时间计量资料比较采取单因素方差分析法(ANOVA)， 组内不同时间计量资料比较采用配对t检验进行， 缓解率有效率的比较采取Fisher 确切概率法进行，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 治疗周期内改良Kupperman 评分改变情况治疗周期内两组改良Kupperman 评分变化如图1。可见治疗4 周后2 组患者改良Kupperman 评分均显著下降， 差异有统计学意义，12 周与24 周后分值趋于平稳。 对比治疗后4 周、12 周、24 周两组患者改良Kupperman 评分， 第4 周超低剂量组改良Kupperman 评分较低剂量组低于低剂量组，但差异没有统计学意义。 第12 周与第24 周超低剂量组改良Kupperman 评分较低剂量组稍高， 但差异均没有统计学意义。 见表2。

图1 治疗周期内改良Kupperman 评分改变情况

表2 两组患者改良Kuperman 评分比较(±s)

表2 两组患者改良Kuperman 评分比较(±s)

* 该P 值为治疗起点与终点比较得出

A 组 B 组 F P治疗前4 周12 周24 周2.31 0.38 2.63 2.00 0.13 0.54 0.11 0.16 t* P*18.2±3.0 8.6±4.1 5.5±3.4 5.8±3.4 16.0＜0.001 19.6±5.1 9.4±4.8 4.1±2.9 4.5±3.6 14.7＜0.001

2.2 治疗有效性比较 比较治疗24 周两个实验组Kupperman 评分下降情况，超低剂量组与低剂量组相比，低剂量组缓解率（44.8%）高于超低剂量组（28.9%），但是差异不存在统计学意义（P=0.554）。见表3。

表3 两组患者治疗效果比较n(%)

2.3 治疗前后血清性激素水平比较 比较2 组患者治疗前血清雌二醇水平，差异无统计学意义（P=0.38），治疗前血清卵泡刺激素水平，差异无统计学意义（P=0.12）。 比较治疗24 周后两组血清雌二醇水平，低剂量组显著高于超低剂量组，差异有统计学意义（P=0.01）。 比较治疗24 周后两组血清卵泡刺激素水平，低剂量组显著低于超低剂量组，差异存在统计学意义（P=0.02）。比较两组治疗前后血清雌二醇与卵泡刺激素水平，差异存在统计学意义，表明这两种方案均可以显著提高血清雌二醇水平降低卵泡刺激素水平。 见表4。

表4 两组患者治疗前后血清性激素比较(±s)

表4 两组患者治疗前后血清性激素比较(±s)

A 组 B 组 F P E2治疗前治疗后0.79 6.55 0.38 0.01 t P 12.5±12.2 53.3±35.0-7.9＜0.001 10.2±5.9 74.5±31.5-11.2＜0.001 FSH治疗前治疗后2.44 5.9 0.12 0.02 t P 71.8±20.9 37.3±17.5 11.2＜0.001 80.2±22.6 28.2±12.8 14.7＜0.001

2.4 子宫内膜厚度比较 比较A 组患者治疗前后子宫内内膜厚度，差异无统计学意义（P=0.124）。比较治疗前后B 组子宫内膜厚度， 差异同样不存在统计学意义（P=0.602）。 比较2 组治疗前后子宫内膜厚度，差异也不存在统计学意义（P=0.366），比较2 组治疗后子宫内膜厚度，差异同样不存在统计学意义（P=0.692）。 表明低剂量与超低剂量雌孕激素联合MHT 对子宫内膜的厚度影响不大。

表5 两组患者治疗前后子宫内膜厚度比较

2.5 不良发反应发生情况 治疗期间，B 组2 例发生不良反应退出，1 例为严重水钠潴留患者不能耐受退出，1 例为严重乳房胀痛不能耐受退出。 治疗期间， 未发生乳腺癌、 子宫内膜癌等严重不良事件。 最为常见的不良反应为阴道出血与乳房胀痛，阴道出血发生率发生率为A 组为21.6%，B 组为34.5%，但差异不存在统计学意义（P=0.28），乳房胀痛发生率A 组为29.7%，B 在为44.8%， 但差异也不存在统计学意义（P=0.30）。

3 讨论

雌孕激素连续联合方案适用于有完整子宫、绝经后期不希望有月经样出血的女性[1]。 低剂量连续联合MHT 的有效性已被多项临床研究证实[4-6]，这些研究一致的结论是， 与标准剂量MHT 相比，低剂量MHT 可以有效缓解血管舒缩症状和外阴阴道症状，预防绝经后骨量丢失，并提高患者的耐受性，还可以减少标准剂量MHT 带来的副反应与潜在危害，是绝经后期MHT 主要方案之一。 降低了雌激素剂量,与之相对的可以降低孕激素剂量来维持子宫内膜的安全性,孕激素剂量的降低可能可以降低乳房胀痛与血栓性疾病的风险， 这一假设似乎是合理的。 因此近些年，超低剂量连续联合方案作为一种新的方案被提出，外国学者John C[7]开展了项随机对照试验连续联合使用0.5mg17β-雌二醇和2.5mg 地屈孕酮可以缓解血管舒缩症状和改善生活质量。 因此，超低剂量方案能否在低剂量方案的基础上保持MHT 带来的益处而减少其副反应，成为新的关注热点[8]。

本次研究发现， 对比超低剂量与低剂量连续联合方案对于改善绝经症状方面，二者同样有效，治疗4 周后两组改良Kuperman 评分均显著下降，且差异无统计学意义。 表明超低剂量连续联合方案就可有效缓解低雌激素带来的绝经症状。 比较二组的不良反应发生率， 低剂量组有2 例因严重不良反应退出试验， 且阴道出血率与乳房胀痛发生率均高于超低剂量组，但差异均不存在统计学意义。 我们可以认为， 超低剂量方案在降低每日雌孕激素剂量的同时， 似乎有着更低的不良反应率与更好的耐受性。

本次研究的缺陷在于是一次小样本的短期研究， 超低剂量连续联合方案对于改善绝经相关症状，似乎是有效的，但是超低剂量方案能否与标准方案一样， 对绝经女性的骨骼与心血管有着相似的保护作用，仍然需要更长时间的随访。