茚达特罗对老年慢性阻塞性肺疾病合并支气管扩张患者血浆P-SLT、IL-6、IL-8的调控及临床疗效

姜爱英 赵丽丽 罗海龙 韩磊 倪薪

(牡丹江医学院附属红旗医院 1呼吸与危重症医学科，黑龙江 牡丹江 157011；2神经内一科)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种具有气流受限特征的疾病，持续气流受限、呈进行性发展，与暴露于毒性颗粒和气体引起的气道和或肺泡的异常炎症反应有关〔1〕。目前位居全球第四大死因〔2〕。预测2030年，将达全球死因第3位〔3〕。支气管扩张是支气管反复阻塞，化脓性感染致使支气管管壁结构受损，形成可逆性扩张的异质性疾病〔4〕。炎症、感染、过敏和免疫功能障碍激发了某些促咳因子致使患者反复常年咳嗽〔5〕。由于反复感染加重，铜绿假单胞菌等病原菌易于气道定植，气道脓性分泌物增加，可严重损害患者的肺功能和生活质量。COPD患者行胸部CT检查发现10%～30%合并支气管扩张，这样的患者往往气道炎症持续存在且较单一疾病重。加之气道微生物高负荷，二者合并多反复出现感染，病情反复发作加重，最终导致患者耐药菌产生、肺功能显著下降，病情迅速恶化，二者合并与死亡危险密切相关〔6〕，病死率将增加一倍。本研究观察马来酸茚达特罗吸入粉雾剂(昂润)治疗COPD合并支气管扩张患者血清血小板选择素(P-SLT)、白细胞介素(IL)-6、IL-8水平的变化及与患者症状改善、肺功能变化、药物治疗之间的关系。

1 对象与方法

1.1研究对象一般资料 搜集牡丹江医学院附属红旗医院2018～2019年老年COPD合并支气管扩张患者80例，遵循双盲、随机分组原则。入组标准：年龄65～80岁，性别不限，除外心肝肾损害、其他器官感染者、近期使用免疫抑制剂及糖皮质激素及合并恶性肿瘤、严重其他脏器疾病者；1个月内病情相对稳定；无血栓性疾病病史；1个月内均未用影响血小板功能药物。结合相应病史、症状〔6 min步行试验(6MWT)、COPD评估测试(CAT)评分〕、体征、危险因素接触史、胸部CT、肺功能等综合分析诊断，在治疗期间不使用抗生素及激素类药物。经过肺功能检查、胸部高分辨率(HRC)T后确诊为COPD合并支气管扩张的患者随机分为两组，每组40例。研究组：噻托溴铵18 μg+茚达特罗150 μg每日一吸；对照组：噻托溴铵18 μg每日一吸。患者治疗前及治疗后4 w、8 w测定外周血P-SLT、IL-8水平，同时观察临床症状CAT评分、6MWT、肺功能改善情况。记录两组用力肺活量(FVC)、1 s用力呼气容积(FEV1)、FEV1占预计值百分比(FEV1%)、FEV1/FVC，观察P-SLT、IL-6、IL-8的表达与上述指标之间关系。CAT评分(根据患者咳嗽、咳痰、胸闷、呼吸困难等症状进行评分)分值为40分，每10分为1个等级，根据分值高低分为轻度、中等、严重、非常严重4个等级。6MWT为患者在6 min内未引起显著呼吸困难下尽量行走的距离，之后休息10 min再行走1次，最后取2次行走距离的平均值。健康体检人员40例作为健康对照组，经检查身体健康，无慢性肝肾疾病、糖尿病、心脑血管及血液系统疾病，无血栓性疾病病史，各重要器官功能在正常范围内。均知情同意，自愿签署知情同意书，均可积极配合医护人员工作，并通过医院医学伦理会审批。研究组平均年龄(72.12±7.21)岁；男22例，女18例。对照组平均(71.99±7.43)岁；男21例，女19例。健康对照组平均年龄(72.11±7.24)岁，男20例，女20例。3组性别构成、年龄无显著差异。

1.3检测方法及试验步骤 研究对象均清晨空腹采集静脉血标本3 ml，10%乙二胺四乙酸(EDTA)-Na2抗凝，随即3 000 r/min离心10 min，分离血浆密封保存于-20℃冰箱备检。酶联免疫吸附试验(ELISA)测定P-SLT、IL-6、IL-8水平。

1.4统计学方法 应用SPSS22.0进行t检验和χ2检验。

2 结 果

2.1各组外周血P-SLT、IL-6、IL-8水平治疗前后比较 研究组及对照组治疗后外周血P-SLT、IL-6、IL-8水平均较治疗前明显降低(P<0.05)，研究组较对照组更低(P<0.05)。研究组与对照组3个指标较健康对照组显著升高(P<0.05)。见表1。

表1 各组治疗前后外周血P-SLT、IL-6、IL-8水平比较

2.2两组通气功能比较 治疗后，两组FEV1、FEV1%、FEV1/FVC比值均较治疗前提高(P<0.05)，治疗组比对照组改善更明显(P<0.05)。见表2。

表2 两组通气功能比较

2.3两组CAT评分及6MWT比较 两组治疗后CAT评分及6MWT 均较治疗前升高，研究组比对照组改善更明显(P<0.05)。见表3。

表3 两组CAT评分及6MWT比较

3 讨 论

COPD合并支气管扩张的发病机制尚不清楚，但炎症反应、炎症持续表达是主要机制之一。炎症反应的严重程度取决于促炎细胞因子的释放及相互之间的作用。炎性细胞、促炎症因子、细胞因子、趋化因子等均参与了COPD和支气管扩张的发病机制，重叠的病理机制可能是COPD合并支气管扩张的重要因素，也是二者相互影响的病理基础。COPD合并支气管扩张相比单纯一种疾病炎症反应更强，急性发作次数更频繁，潜在的病原体更多，病情更为严重，预后更差。

IL-6是由单核巨噬细胞、血管内皮细胞、辅助性T细胞、角质形成细胞等多种细胞产生的一种细胞因子。IL-6作为一种炎症指标的使用越来越广泛。IL-8是趋化因子家族中最强的炎症细胞因子之一，主要由单核-巨噬细胞产生。P-SLT为微血管内皮细胞炎症早期表达的一种黏附分子，存在于血小板α颗粒和内皮细胞棒状小体内，在一些炎症介质和促炎症细胞因子的作用下被激活〔7〕，释放入血成为血浆可溶性(s)P-SLT。研究表明，IL-6在稳定期COPD患者中升高〔8〕。Singh等〔9〕的研究表明，COPD患者血清IL-6 与FEV1/FVC 呈负相关，炎症可引起炎性细胞活化，释放 IL-6、IL-8 和肿瘤坏死因子α等各种炎性介质，这些介质可破坏支气管肺结构并促进中性粒细胞的炎症反应〔10，11〕。支气管扩张患者痰液中IL-6的表达明显增高，证明支气管扩张患者的痰可以刺激支气管上皮细胞产生更多IL-6〔12〕。在慢性气道炎症性疾病中，气道上皮细胞既是损伤的靶点，又是关键的效应细胞。气道上皮细胞损伤后，早期释放IL-6、IL-8等多种炎性因子，吸引炎症细胞(中性粒细胞、巨噬细胞等)向受损处聚集，进而分泌多种蛋白酶和多种炎性介质，进一步激发局部炎症反应加剧，最终导致肺组织的损伤。研究显示IL-8是气道疾病长期气道炎症的重要原因〔13～16〕。研究显示急性加重期COPD(AECOPD)患者血清P-SLT升高明显，可能与炎症机制、P-SLT的促凝机制有关〔17〕。

本研究证明IL-6、IL-8、P-SLT是支气管扩张、COPD和过敏性哮喘的特异性促炎标志物，其异常表达反映了气流受限性疾病的炎症失衡、气流阻塞情况。茚达特罗、噻托溴铵均为支气管扩张剂。茚达特罗为新型、长效的 β2-受体激动剂，可松弛气道平滑肌舒张气道，同时可抑制中性粒细胞、肥大细胞释放炎性介质，具有抗炎作用。临床用于中重度 COPD 患者稳定期的维持治疗〔1〕。其起效迅速，吸入给药5 min内即发挥支气管扩张作用，作用维持时间24 h，每日只需给药1次。噻托溴铵为高选择性胆碱能受体拮抗剂，为COPD稳定期常用首选药物〔1〕，但对于COPD合并支气管扩张肺功能较差的患者治疗效果仍不满意。而部分COPD合并支气管扩张患者由于联合吸入吸入型糖皮质激素(ICS)，可能会出现很多药物副反应，如口腔溃疡、呼吸道感染加重、肺结核复发、二重感染等，ICS更适用于COPD嗜酸性粒细胞增高或合并支气管哮喘者。本实验相比于单药噻托溴铵治疗，茚达特罗与噻托溴铵二者协同能下调患者血清P-SLT、IL-6、IL-8水平，调控炎症失衡，更有效地改善患者健康状况及通气功能，是治疗COPD合并支气管扩张的基石，可减少COPD合并支气管扩张患者的急性发作，延缓并发症的出现，降低住院率。监测患者血清P-SLT、IL-6、IL-8水平可为病情评估、药物疗效评价提供有力依据，患者临床获益显著。