中性粒细胞计数/淋巴细胞计数比值、血小板计数/淋巴细胞计数比值在前列腺特异性抗原灰区患者中预测前列腺癌的价值

史一博，胡锦浩，肖牧伦，张 帅，闫 亮，乔保平，李 琦

(郑州大学第一附属医院泌尿外科，河南 郑州 450052)

前列腺癌是世界范围内男性发病率居第2位、病死率居第6位的恶性肿瘤[1]。值得关注的是全球因前列腺癌死亡的患者中有5%来自中国，且中国近2/3的前列腺癌患者在初诊时已经出现了局部的进展或远处的转移，丧失了接受前列腺根治性手术的机会，而美国初诊时前列腺癌仍为局限性者占81%，出现肿瘤细胞淋巴结和远处转移的患者仅分别占12%和4%[2-3]。早期前列腺癌患者缺乏特异性症状，而当出现下尿路梗阻症状就诊时，多数患者已发生转移。因此，针对特定人群的筛查是早期发现前列腺癌的关键因素。目前，普遍认为血清总前列腺特异性抗原(prostate specific antigen,PSA)水平4～10 μg/L是前列腺癌筛查的灰区，提高处于PSA灰区的前列腺癌患者的确诊率，同时揭示该区域内患者的临床特点对早期前列腺癌的诊治具有重要作用。

目前，流行病学和分子生物学研究[4-5]证实：前列腺穿刺活检，经尿道前列腺电切术和根治性前列腺切除术的组织病理学标本中慢性炎症的高发生率暗示着局部炎症与前列腺癌的发生、发展之间可能存在联系。肿瘤微环境中包含大量炎症细胞，已被广泛认为是决定肿瘤形成过程，促进肿瘤增殖、迁移和存活的关键[6]。中性粒细胞计数与淋巴细胞计数比值(neutrophil cell lymphocyte ratio ,NLR)、血小板计数与淋巴细胞计数比值(platelet lymphocyte ratio,PLR)等是系统性炎症的重要标志物[7]。

本研究旨在通过分析血清学炎症指标在PSA灰区患者中预测前列腺癌的价值，以期增加PSA灰区患者中前列腺癌的检出率，做到早发现、早诊断、早治疗。

1 资料与方法

1.1 研究人群回顾性分析2018年6月至2019年6月在郑州大学第一附属医院泌尿外科行血清总PSA且结果为4～10 μg/L，并经直肠前列腺穿刺活检确诊为前列腺癌和前列腺增生的患者。纳入标准：1)初次来我院进行检查并确诊的患者；2)无其他系统肿瘤、严重感染和外伤；3)检査血清总PSA之前1周内未进行过留置导尿管、膀胱镜检查及直肠指诊等影响血清总PSA及炎症指标结果的相关操作；4)未进行内分泌治疗；5)无凝血功能障碍，严重心、脑血管疾病。

1.2 研究方法活检标本的组织病理学被用作前列腺癌或前列腺增生诊断的金标准。收集患者未进行任何有创操作之前的数据，包括血常规中白细胞计数、血小板计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、单核细胞计数、NLR、PLR、血清PSA。经腹部前列腺超声对前列腺进行测量，使用0.52×(长×宽×高)来估算前列腺体积，总PSA与前列腺体积之比记为PSA密度(PSA density ,PSAD)。同时记录患者一般资料，包括年龄，吸烟史，饮酒史等。

2 结果

2.1 前列腺癌和良性前列腺增生患者一般资料比较共纳入235例患者，其中前列腺癌患者60例(25.5%)、良性前列腺增生患者175例(74.5%)。前列腺癌患者和前列腺增生患者的年龄、吸烟史、饮酒史比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。前列腺癌患者和良性前列腺增生患者血清学指标中白细胞计数、血小板计数、中性粒细胞计数、单核细胞计数比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。前列腺癌患者和良性前列腺增生患者血清总PSA、游离PSA及两者比值比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。前列腺癌患者和良性前列腺增生患者淋巴细胞计数比较差异有统计学意义(P<0.05)。前列腺癌和良性前列腺增生患者NLR、PLR和PSAD比较差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表1。

2.2 NLR、PLR和PSAD对前列腺癌和良性前列腺增生的鉴别诊断对前列腺癌和良性前列腺增生患者之间单因素方差分析差异有统计学意义的指标进行受试者操作特征曲线分析，结果显示NLR、PLR和PSAD对前列腺癌的鉴别有意义。NLR预测前列腺癌的曲线下面积(area under curve,AUC)为62.7%(95%CI: 0.555～0.699,P<0.01)，其中截断值为3.96时，敏感性为56.9%，特异性为67.6%。PLR预测前列腺癌的AUC为61.9%(95%CI: 0.544～0.679,P<0.01)，截断值为160时，敏感性为56.4%，特异性为55.6%。PSAD预测前列腺癌的AUC为64.9%(95%CI:0.578～0.720,P<0.001)，截断值为0.15时，敏感性为64.5%，特异性为63.5%。见图1、表2。

表1 前列腺癌和良性前列腺增生患者一般资料比较

图1 前列腺癌和良性前列腺增生患者NLR、PLR、PSAD的生存曲线分析

表2 前列腺癌患者NLR、PLR、PSAD的应用价值比较

3 讨论

近年来，我国的人口老龄化不断加剧，而且疾病的筛查诊断手段进一步提升，前列腺癌的发病率亦呈逐年上升的趋势。受制于经济发展等各方面的原因，我国大部分人目前并没有形成定期体检的习惯，导致大部分患者在确诊前列腺癌时一般处于疾病的中晚期，故我国前列腺癌早期诊断率较低，而病死率较高[8]。

PSA只存在于前列腺的腺泡及导管上皮细胞的胞浆中，具有组织特异性，是目前前列腺癌筛查的重要血清标志物，对前列腺癌的早期筛查，诊断及治疗后效果评估有重大作用。目前各种临床指南的观点是血清总PSA>4.0 μg/L为异常，而对初次血清总PSA检查异常者建议隔期复查。在欧美国家中，当血清总PSA介于4～10 μg/L时，发生前列腺癌的可能性大约为25%，我国前列腺癌的发病率相对较低。李鸣等[9]的统计数据显示血清总PSA在4～10 μg/L时，前列腺癌穿刺的阳性率为15.9%。

在没有感染和外伤，前列腺体积正常，未进行留置导尿管、膀胱镜检查或者直肠指诊等操作时，总PSA的正常值<4 μg/L，而当血清总PSA>10 μg/L时则应行前列腺穿刺活检明确诊断。但总PSA为4～10 μg/L是特殊区间，研究此区间的前列腺穿刺阳性率的相关因素，对于前列腺癌的早期诊断、治疗及改善预后有重要的意义。对于总PSA处于该区间的患者，是否行前列腺穿刺活检，以及如何提高穿刺诊断率尚有争议，因而这部分患者是处在前列腺癌诊断方面的“灰区”。

全身性炎症在许多类型的实体瘤的肿瘤形成过程和存活中起着重要作用[10]。肿瘤细胞释放触发全身性炎症反应的细胞因子和趋化因子而导致中性粒细胞、淋巴细胞和血小板等发生变化[11]。

中性粒细胞在调节肿瘤细胞增殖和血管生成中起着明确的作用[12]。中性粒细胞是人类主要的循环粒细胞，占循环白细胞的数量50%～75%。它们是抵抗感染的第一道防线，同时也被越来越多地认为在恶性肿瘤进展中发挥重要作用[13]。中性粒细胞通过产生影响炎症细胞募集和活化的细胞因子和趋化因子而对肿瘤微环境产生重大影响。此外，中性粒细胞分泌的产物，例如活性氧和蛋白酶，在调节肿瘤细胞的增殖，血管生成和转移方面具有明确和特定的作用。循环中性粒细胞数量的增加是癌症患者不良预后的独立标志[14]。

血小板协助肿瘤细胞停滞在血管内皮，有助于肿瘤细胞的存活和扩散[15]。肿瘤转移是一个复杂的过程，血小板可能在不同的阶段促进肿瘤转移。在肿瘤细胞扩散之前，血小板可能会影响肿瘤脉管系统的发育和结构。当肿瘤细胞进入血流时，血小板通过增加肿瘤细胞的黏附特性，提供免疫保护并通过其复杂的相互作用来选择具有转移表型的肿瘤细胞，从而影响肿瘤血行转移的进程。

本研究计算了2组的NLR，发现前列腺癌和良性前列腺增生之间比较差异有统计学意义(4.42±2.58vs3.78±3.21；P<0.001)。与Gokce等[16]的结果一致，其在较大的人群中也发现前列腺癌和良性前列腺增生之间差异有统计学意义(P<0.05)。

在本研究结果中，血清总PSA在4～10 μg/L的患者经过前列腺穿刺活检，有25.5%的患者被诊断为前列腺癌。我们的结果还表明，血清总PSA为4～10 μg/L的前列腺癌和良性前列腺增生的NLR、PLR和PSAD比较差异均有统计学意义(P<0.05)，且前列腺癌组高于良性前列腺增生组。

进一步的分析显示，在预测PSA灰区的前列腺癌方面，PSAD的AUC为64.9%(95%CI:0.578～0.720,P<0.001)，使用截断值为0.15时，敏感性为64.9%，特异性为63.5%。NLR的AUC为62.7%(95%CI: 0.555～0.699,P<0.01)，使用截断值为3.96时，敏感性为56.9%，特异性为67.6%，而PLR的AUC为61.9%(95%CI: 0.544～0.679,P<0.01)，使用截断值为160时，敏感性为56.4%，特异性为55.6%。

肿瘤会打破机体的炎症反应与抗炎反应之间的平衡，从而使炎症反应向着促进肿瘤的方向发展。在血清总PSA为4～10 μg/L的灰区患者中，进行前列腺穿刺活检，因其穿刺阳性率较低，增加了患者的痛苦和医疗负担，而不进行穿刺活检，则可能使患者病情延误，错过最佳治疗时机。外周血的采集获得及血常规参数分析简单快捷，由血常规中部分指标计算而来的NLR及PLR是非特异性的炎症指标。外周血NLR和PLR水平的升高与肿瘤诊断和预后有相关性，而本研究通过探究PSA灰区这一特殊群体的患者，表明NLR和PLR和PSAD在预测该群患者是否为前列腺癌也是可行的。因此，我们推荐将NLR和PLR和PSAD应用到PSA灰区的前列腺癌患者的疾病预测中。同时需要更大样本量、多中心的研究进一步探索外周血NLR及PLR在前列腺癌中的应用价值。