阿帕替尼联合顺铂和紫杉醇治疗驱动基因野生型晚期非鳞非小细胞肺癌的疗效观察

谢美强，温 本，涂海旋，宋源锐

(湛江中心人民医院肿瘤科，广东 湛江 524000)

肺癌是一种常见的恶性肿瘤，其发病率和死亡率均较高，对患者的生命健康和日常生活造成严重威胁[1]。肺癌可分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌，其中非小细胞肺癌占比超过80%[2]。非小细胞肺癌由于早期病情隐匿，病情确诊时大多已发展为晚期，错失了手术治疗最佳时机，通常采用放、化疗的方式缓解病情[3]。目前临床常选用含铂双药方案治疗驱动基因野生型非小细胞肺癌，其中又以顺铂联合紫杉醇方案最常见，该方案虽有一定效果，但缓解率不高。本研究通过对78例驱动基因野生型晚期非鳞非小细胞肺癌患者分组治疗，观察阿帕替尼联合顺铂和紫杉醇治疗驱动基因野生型晚期非鳞非小细胞肺癌的临床疗效和安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料入组我院2016年3月至2018年6月确诊的76例驱动基因野生型非鳞非小细胞肺癌患者，采用随机数字表法随机均分为2组，每组38例。对照组38例：男22例，女16例；年龄37～74(53.36±7.27)岁；肿瘤最大直径(3.84±0.25)cm；临床分期：Ⅲb期21例，Ⅳ期17例。治疗组38例：男23例，女15例；年龄35～75(52.28±7.33)岁；肿瘤最大直径(3.76±0.26)cm；临床分期：Ⅲb期20例，Ⅳ期18例。2组患者基本资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究已经获得我院医学伦理委员会的批准。

1.2 入选标准纳入标准：年龄>18岁者；经病理学诊断为Ⅲb期、Ⅳ期驱动基因野生型非鳞非小细胞肺癌者；肿瘤病灶计算机断层扫描(CT)示肿瘤最大直径>1 cm者；既往未接受手术切除、放疗等局部治疗者；KPS评分≥70分；预计生存期>3个月者；主要器官功能正常者；自愿加入本研究并签署知情同意书者。排除标准：鳞癌、小细胞肺癌者；经CT、磁共振成像(MRI)等影像学检查发现存在肺部坏死或空洞者；存在驱动基因突变者；存在脊髓压迫、癌性脑膜炎、多发脑转移者；既往有大咯血史者；患有难治性高血压病者。

1.3 方法入院后所有患者监测生命体征、维持水电解质平衡等对症治疗。对照组接受顺铂和紫杉醇化疗：顺铂注射液(25 mg/m2，静脉滴注，d1～3)+紫杉醇(175 mg/m2，静脉滴注，d1)，每3周为1周期。治疗组在对照组治疗基础上口服阿帕替尼片，850 mg/d，每3周为1周期。所有患者均治疗4周期，治疗期间均给予止吐、水化等处理。

1.4 观察指标采用实体瘤的疗效评价标准RECIST 1.1评价近期疗效，治疗6个月后肿瘤完全消失且维持时间>1个月为完全缓解(CR)，治疗后肿瘤最大垂体直径×最大直径缩小≥50%为部分缓解(PR)，治疗后肿瘤最大垂体直径×最大直径增大程度≤25%且缩小<50%为稳定(SD)，治疗后出现单个或多个肿瘤最大垂体直径×最大直径增大程度>25%为进展(PD)。以CR+PR计算总有效率。于治疗前1天、治疗1周期后采集所有患者5 mL清晨空腹静脉血，离心取血清，血清血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)水平通过酶联免疫吸附试验进行测定；同时利用KPS量表评价患者生活质量。治疗期间观察患者是否出现Ⅲ度或以上骨髓抑制、胃肠道反应(腹胀、恶心、腹泻)、肝功能异常、肾功能异常、高血压等不良反应。

2 结果

2.1 2组近期疗效比较治疗组总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组近期疗效比较

2.2 2组血清VEGF水平和KPS评分比较2组化疗后血清VEGF水平均较化疗前低，且治疗组低于对照组，差异均有统计学意义(P均<0.05)。2组化疗后KPS水平均较化疗前高，且治疗组高于对照组，差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表2。

2.3 2组不良反应比较治疗组4例(10.53%)发生不良反应，其中血小板减少1例、白细胞减少1例、胃肠道反应2例、高血压4例，均为Ⅰ、Ⅱ度。观察组3例(7.89%)发生不良反应，其中血小板减少、白细胞减少、胃肠道反应各1例，均为Ⅰ、Ⅱ度。2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=2.657，P=0.103)。

表2 2组血清VEGF水平和KPS评分比较

3 讨论

晚期非小细胞肺癌患者常见临床症状包括食欲下降、体质量下降、疲乏等，严重者可出现咳嗽、咯血、呼吸不畅等，严重影响患者生活质量，威胁患者生命[4]。驱动基因野生型晚期非小细胞肺癌患者通常采用免疫治疗、化疗，但免疫治疗的价格昂贵、有效率不高等制约着此类肺癌治疗效果的提高，因此，临床上通常采用铂类联合紫衫类、培美曲塞等药物姑息性化疗，但有效率不足50%，5 a生存率不足10%，即使增大化疗药物用量也不能延长生存时间[5-6]。

本研究结果表明，治疗组总有效率较对照组高，化疗后VEGF、KPS水平改善幅度均较对照组明显，且2组不良反应发生率差异不明显，这表明阿帕替尼联合顺铂和紫杉醇可一定程度提高驱动基因野生型晚期非鳞非小细胞肺癌患者的临床疗效。其原因如下：紫杉醇是一种新型抗微管药物，可加速微管蛋白聚合并抑制裂解，保持微管蛋白稳定性，对细胞有丝分裂产生有效抑制；并可对细胞流动学异常进行改善，减缓肿瘤细胞增殖速率[7]。顺铂是一种常见抗肿瘤药物，可对肿瘤细胞DNA的复制产生抑制，减少肿瘤细胞增殖，从而起到抗肿瘤效果；且顺铂作用效果强、抗瘤谱广，与多种抗肿瘤药物有协同作用[8]。阿帕替尼是一种小分子靶向药物，主要作用机制是对VEGF受体酶进行阻断，抑制丝裂原活化蛋白激酶活性，进而对血管内皮细胞增殖产生抑制，达到抗肿瘤的作用[9-10]。另外，阿帕替尼还可抑制VEGF受体酶活性，从而阻碍肿瘤血管的生成。上述3种药物联合可发挥协同作用，抑制肿瘤细胞增殖，提高治疗效果。

综上所述，阿帕替尼联合顺铂和紫杉醇治疗驱动基因野生型晚期非鳞非小细胞肺癌的疗效确切，有助于提升患者缓解率，改善患者血清VEGF水平和生活质量，且安全性较高，值得临床上推广应用。