脾多肽注射液联合培美曲塞对一线靶向治疗耐药的非小细胞肺癌的疗效及其对血清前梯度蛋白2、基质金属蛋白酶-9水平的影响

田果平

(泗洪县人民医院肿瘤科，江苏 宿迁 223900)

对于表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI)耐药的非小细胞肺癌(non- small cell lung cancer，NSCLC)患者，以铂类为基础的多药联合化疗是目前指南推荐的首选方法[1]。但临床研究显示，长期联合服用铂类药物会增加器官毒性，因而寻找有效的非铂类抗癌药物的意义重大[2]。培美曲塞是一种新型的多靶点抗叶酸代谢药，以往报道中培美曲塞多联合顺铂进行化疗，虽然增强了临床疗效，但患者化疗后仍存在不良反应[2]、免疫功能低下等问题[3]。近年来，研究发现一种来自小牛脾脏的提取物脾多肽具有调节免疫力、抑制肿瘤细胞生长等多重作用[4]。本文拟研究脾多肽注射液联合培美曲塞临床抗肿瘤效果以及该治疗方案对患者血清前梯度蛋白2(anterior gradient protein 2,AGR2)、基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9, MMP-9)的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料入组2010年2月至2014年5月在我院接受厄洛替尼或吉非替尼治疗后耐药的104例NSCLC患者，根据治疗药物差异采用随机数字表法均分为观察组(给予脾多肽注射液+培美曲塞)与对照组(给予培美曲塞)，每组52例。观察组：男28例，女24例；年龄45～78(67.4±4.4)岁；吸烟36例，不吸烟16例；病理分期：Ⅲ期34例，Ⅳ期18例；腺癌47例，鳞腺癌5例。对照组：男30例，女22例；年龄42～75(67.1±4.9)岁；吸烟39例，不吸烟13例；病理分期：Ⅲ期35例，Ⅳ期17例；腺癌46例，鳞腺癌6例。2组患者性别、年龄、是否吸烟、病理分期、肿瘤类型等基本资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究已经获得医院伦理委员会的审核批准，且所有入组患者均知情同意并签署知情同意书。纳入标准：1)肿瘤组织经病理诊断证实为Ⅲ～Ⅳ期NSCLC；2)EGFR基因突变，并经一线靶向药物EGFR-TKI治疗出现耐药者；3)患者同意进行二线化疗，并允许随访。排除标准：1)病理类型为鳞癌者；2)骨髓造血功能异常者；3)治疗前肝、肾等重要脏器功能异常者；4)临床资料不全、中途退出、无完整随访记录者。

1.2 治疗方法2组患者第1天静脉滴注培美曲塞500 mg/m2， 滴注时间10 min以上，1次/d，21 d为1周期，共4周期化疗。应用培美曲塞前1周肌肉注射1 000 μg/d的维生素B12，每隔9周注射1次；口服叶酸400 μg/d，直至化疗结束后3周；应用培美曲塞前1天、当天及第2天口服地塞米松，4 mg/次，2次/d。观察组患者在此基础上，将脾多肽注射液10 mL溶于质量分数0.85%氯化钠溶液中，静脉滴注，1次/d，连续14 d为1周期，共6周期。2组患者在化疗时根据出现的不良反应相应给予利尿、止吐等辅助治疗。

1.3 评估标准KPS评分：根据KPS功能状态评分标准[5]，评估患者实施二线化疗前及化疗周期结束当天患者全身状态。近期疗效：近期疗效评价参照实体瘤疗效评价标准RECIST 1.1[6]，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定 SD)、疾病进展(PD)。以CR+PR计算总有效率，以CR+PR+SD计算疾病控制率。免疫功能指标：分别于治疗前及治疗12周后，采集2组患者外周静脉血，通过流式细胞仪对血液中CD3+T淋巴细胞、CD4+T淋巴细胞、CD8+T淋巴细胞，CD4+/CD8+及自然杀伤(NK)细胞的水平进行分析。随访：104例患者均采用电话回访或定期复查的方式进行随访。随访时间6～24个月，无失访病例。不良反应：依据美国国家癌症研究所制定的不良反应评价标准[7]评价患者不良反应发生率。血清AGR2、MMP-9水平检测：分别在化疗前1周内及化疗2周期后采集2组患者清晨空腹静肘静脉血，应用酶联免疫吸附试验进行检测。

2 结果

2.1 2组近期疗效比较观察组CR 3例、PR 14例、SD 26例、PD 9例，对照组分别为1例、13例、20例、18例。观察组和对照组疾病控制率分别为82.7%、65.4%，差异有统计学意义(χ2=4.052，P=0.044)；但2组总有效率分别为32.7%、26.9%，差异无统计学意义(χ2=0.414，P=0.520)。

2.2 2组KPS评分比较治疗后，观察组KPS评分优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.3 2组免疫功能指标比较治疗后，观察组各免疫功能指标均优于对照组，差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表2。

表1 2组KPS评分比较

表2 2组免疫功能指标比较

2.4 2组血清AGR2、MMP-9水平比较治疗后，观察组和对照组血清AGR2及MMP-9水平均较治疗前明显降低，且观察组明显低于对照组(P均<0.05)。见表3。

表3 2组血清AGR2、MMP-9水平比较

2.5 2组不良反应比较观察组骨髓抑制、肝功能损伤发生率低于对照组，差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表4。

表4 2组不良反应比较 n(%)

3 讨论

目前，肺癌是我国发病率较高的恶性肿瘤之一，且其中80%是NSCLC。培美曲塞是一种新型多靶点抗叶酸化疗药物，其可对叶酸依赖性代谢途径产生干扰作用，抑制嘧啶和嘌呤核苷酸的合成，最终抑制肿瘤细胞的分裂和增殖。但是，目前NSCLC常用的化疗药物，包括培美曲塞在内，除了对肿瘤细胞具有杀伤作用外，还会引起患者的免疫功能损伤，进而影响患者预后[8]。因此，如何降低化疗药物的免疫相关不良反应一直是选择化疗方案的重要参考因素之一。脾多肽是一种提取自健康小牛脾脏中的无菌水溶液，研究[9-10]证实，脾多肽可对机体免疫反应产生调节作用，使机体免疫功能得到有效提升。此外，脾多肽还可对肿瘤细胞的糖酵解过程产生抑制作用，进而导致肿瘤细胞发生代谢障碍。

本研究结果显示：化疗后对照组的CD3+T淋巴细胞、CD4+T淋巴细胞、NK细胞百分率及CD4+/CD8+比值出现下调现象，CD8+T淋巴细胞百分率有所上升；而观察组CD3+T淋巴细胞、CD4+T淋巴细胞、NK细胞百分率及CD4+/CD8+比值显著上升，而CD8+T淋巴细胞百分率明显下降。本研究疗效和不良反应分析结果显示：2组有效率相近，但疾病控制率观察组显著高于对照组。对比2组不良反应发生情况发现，2组患者在胃肠道异常、神经毒性及皮下组织异常发生率方面相近，但骨髓抑制以及肝功能损伤发生率观察组均少于对照组。这提示脾多肽联合培美曲塞的治疗方案可协同增强抗肿瘤效果，改善患者的免疫功能和全身状况。此外，脾多肽还可缓解化疗药物对肝脏的毒性及骨髓造血功能的损害，从而提高患者的生活质量。

秦芳等[11]指出，NSCLC患者化疗前的血清AGR2水平与肿瘤大小、临床分期和预后密切相关，可作为肺癌患者预后评估的指标应用于临床。MMP-9是MMP家族中相对分子质量最大的酶，异常表达的MMP-9可降解破坏细胞外基质中的胶原和明胶，从而在肿瘤细胞的侵袭和远处转移中发挥作用。本研究结果显示：治疗后2组患者的血清AGR2和MMP-9水平均有明显降低，且观察组均明显低于对照组。这提示化疗后NSCLC患者血清AGR2和MMP-9水平显著降低，且降低幅度与化疗效果和患者预后有关。

综上所述，脾多肽注射液联合培美曲塞可以提高对一线靶向治疗耐药的非小细胞肺癌患者的治疗效果，提高机体的免疫力，同时还能有效减轻骨髓抑制等不良反应，从而改善患者预后，提高其化疗期间生活质量及延长其生存时间。