卡瑞利珠单抗联合化疗对老年非小细胞肺癌患者血清细胞角蛋白19片段抗原21-1、基质金属蛋白酶9表达及肿瘤生长转移的影响

吴克林 吴天英 许海

1 荆州市第一人民医院老年医学科（湖北荆州434007）；2湖北中医药大学黄家湖医院妇科（武汉430070）

肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）属于肺癌的一种，包括鳞癌、腺癌、大细胞癌，主要临床表现为胸部胀痛、痰血、咳嗽、疲乏、呼吸困难等，发病率较高，其首选治疗方式是手术，早期NSCLC患者部分可通过手术治愈，但通常在确诊时，大部分患者已属于晚期，临床针对晚期NSCLC 患者多采用化疗方案，但仍存在较强的不良反应，治疗效果及患者预后较差［1-2］。目前，免疫治疗已成为癌症治疗的主要有效手段之一，该方式可激活患者免疫系统，稳定患者机体免疫内环境，从而达到延长生存期的目的。卡瑞利珠单抗是一种人源化抗程序性死亡受体1（programmed cell death protein 1，PD-1）抗体，可阻断PD-1 通路，提高机体抗肿瘤免疫力［3-4］。本研究采用卡瑞利珠单抗联合化疗治疗老年NSCLC，分析其对老年NSCLC 患者肿瘤标记物血清细胞角蛋白19 片段抗原21-1（cytokeratin 19 fragment antigen 21-1，CY211）、肿瘤生长转移相关因子基质金属蛋白酶9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）及血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）表达的影响，旨在探究该方案对老年NSCLC的治疗效果，以期为老年NSCLC的临床治疗提供新的思路，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2017年1月至2019年10月在本院就诊的老年NSCLC 患者120 例，随机分为观察组和对照组各60 例。观察组患者男40 例，女20例，平均年龄为（65.64±5.14）岁，病理类型：腺癌31 例，鳞癌22 例，鳞腺癌7 例；临床分期：Ⅲa 期6例，Ⅲb期33例，Ⅳ期21例。对照组患者男42例，女18 例，平均年龄为（66.17 ± 5.35）岁，病理类型：腺癌29 例，鳞癌20 例，鳞腺癌11 例；临床分期：Ⅲa期10 例，Ⅲb 期36 例，Ⅳ期14 例。观察组与对照组患者年龄、性别、病理类型及临床分期一般资料比较具有可比性。

纳入标准：（1）符合NSCLC 的诊断标准［5］；（2）经病理组织活检确诊为NSCLC 者；（3）患者及其家属对本研究知情同意，并签订协议书。排除标准：（1）伴有其他类型肿瘤者；（2）伴有心、肝、肾等严重功能不全者；（3）对本研究治疗药物过敏者；（4）患有精神疾病者；（5）病例资料记录不完整者。

本研究经本院道德伦理委员会批准通过，符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组对照组患者选择PC 化疗方案：第1 天静脉滴注培美曲塞500 mg/m2；顺铂75 mg/m2，分3～4 d 使用，21 d 为1 个周期，治疗3 个周期后进行疗效评价。

1.2.2 观察组观察组在对照组化疗基础上，同时给予静脉注射卡瑞利珠单抗，200 mg/次，21 d 为1 个周期，3 个周期后进行疗效评价。两组患者均于每个周期结束进行血常规、肝肾功能检查。

1.3 检测指标及方法观察组、对照组患者均于治疗前后抽取空腹静脉血5 mL，3 000 r/min 离心10 min后取上清液，即血清，-80 ℃储存备用。采用IMX 全自动免疫分析仪（美国雅培公司）检测血清CY211 水平；采用酶联免疫吸附法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）检测MMP-9、VEGF 水平，具体操作严格按照试剂盒（上海晶抗生物工程有限公司，货号分别为JK-（a）-1024、JK-（a）-1444）说明书进行。

1.4 卡氏生存质量（karnofsky performance scale，KPS）评分标准根据KPS 评分表评价两组患者治疗前后的生存质量，评分0～100 分，评分越高则表明患者生存质量越高。

1.5 疗效评价完全缓解（complete remission，CR）：病灶完全消失，持续时间≥4 周；部分缓解（partial remission，PR）：病灶较治疗前降幅达50%及以上，持续时间≥4 周；疾病稳定（stable disease，SD）：病灶较治疗前降幅＜50%或增幅≤25%，持续时间≥4 周；疾病进展（progressive disease，PD）：病灶增幅＞25%或出现新病灶。总有效率＝（CR＋PR）/总例数×100%。

1.6 统计学方法运用SPSS 20.0 对数据进行处理，计数资料以例（%）表示，采用卡方检验；符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，采用t检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较观察组与对照组年龄、性别、病理类型及临床分期比较差异无统计学意义（P＞0.05），具可比性，见表1。

2.2 两组疗效比较治疗后，观察组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

2.3 两组患者治疗前后血清CY211、MMP-9 表达水平比较治疗前，观察组与对照组血清CY211、MMP-9 表达水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者血清CY211、MMP-9 表达水平均较治疗前降低，观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

2.4 两组患者治疗前后血清VEGF 水平比较治疗前，观察组与对照组血清VEGF 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组血清VEGF水平均较治疗前降低，观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

2.5 两组患者治疗前后KPS 评分比较治疗前，两组KPS 评分比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组KPS 评分均较治疗前提高，观察组高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表5。

表1 两组患者一般资料比较Tab.1 Comparison of general data between two group 例

表2 两组患者临床疗效比较Tab.2 Comparison of clinical efficacy between two group 例（%）

表3 两组患者治疗前后血清CY211、MMP-9 表达水平比较Tab.3 Comparison of serum CY211 and MMP-9 expression levels between two groups before and after treatment ±s

表3 两组患者治疗前后血清CY211、MMP-9 表达水平比较Tab.3 Comparison of serum CY211 and MMP-9 expression levels between two groups before and after treatment ±s

组别观察组对照组t 值P 值例数60 60 CY211（μg/L）治疗前6.32±2.04 6.41±2.35 0.224 0.823治疗后2.54±0.81 3.13±1.12 3.306 0.001 t 值13.340 9.760 P 值＜0.001＜0.001 MMP-9（ng/mL）治疗前1 864.85±191.21 1 875.24±187.67 0.300 0.764治疗后1 012.65±80.42 1 547.94±89.94 34.366＜0.001 t 值31.823 12.182 P 值＜0.001＜0.001

表4 两组患者治疗前后血清VEGF 水平比较Tab.4 Comparison of serum VEGF levels between two groups before and after treatment ±s

表4 两组患者治疗前后血清VEGF 水平比较Tab.4 Comparison of serum VEGF levels between two groups before and after treatment ±s

组别观察组对照组t 值P 值例数60 60 VEGF（ng/L）治疗前752.74±53.57 743.64±52.17 0.943 0.348治疗后267.32±30.24 471.66±36.87 33.163＜0.001 t 值61.123 32.978 P 值＜0.001＜0.001

3 讨论

NSCLC 早期具有较强的隐匿性，易错过最佳治疗时机，大多数患者确诊时已处于晚期，治疗难度增加且预后极差［6-7］。因此，临床针对NSCLC 患者的治疗方式主要以延长生存期、改善生活质量为原则。以铂类药物为基础的化疗方案可明显抑制癌症的进展，能有效延长患者生存时间，但单纯化疗效果十分有限［8］。PD-1 抗体具有不良反应少、疗效持久等优势，是近年来肿瘤免疫治疗的热点，其在晚期NSCLC 的治疗疗效均要优于传统的化疗，为晚期NSCLC 患者提供新的治疗策略，使NSCLC 的免疫治疗获得新的研究方向［9-11］。廖怡峰等［12］研究指出对NSCLC 患者应用PD-1 抑制剂派姆单抗治疗可对机体细胞免疫功能起到良好的调节作用，能获得比常规化疗药物更满意的临床疗效，更好地抑制病情进展。卡瑞利珠单抗是我国自主研发的人源化抗PD-1 抗体，作为PD-1 阻断剂，可与人PD-1 受体结合，阻断PD-1/PD-L1 通路，从而形成肿瘤免疫治疗基础，目前，已在晚期NSCLC 中开展了广泛的临床试验研究［13］。本研究结果显示，治疗后，观察组总有效率显著高于对照组，两组KPS 评分均较治疗前提高，且观察组高于对照组，表明相较于单一的化疗方案，联合应用卡瑞利珠单抗治疗老年NSCLC 能取得更为明显的疗效，并能显著提高患者的生活质量。

表5 两组患者治疗前后KPS 评分比较Tab.5 Comparison of KPS scores before and after treatment between two groups ±s

表5 两组患者治疗前后KPS 评分比较Tab.5 Comparison of KPS scores before and after treatment between two groups ±s

组别观察组对照组t 值P 值例数60 60 KPS 评分（分）治疗前61.32±9.85 60.76±9.87 0.311 0.756治疗后77.32±10.62 71.45±10.43 3.055 0.003 t 值8.556 5.766 P 值＜0.001＜0.001

CY211 是一种重要的血清肿瘤标记物，主要分布于支气管、肺泡等处的单层上皮细胞，在肺癌中存在高表达，水平迅速下降则表示病情缓解，其血清水平的高低可提示疾病发展和预后情况，对NSCLC 的病情判断和疗效评估具有重要意义［14］。陈泽慧等［15］研究表明，经放疗同步联合化疗治疗后晚期NSCLC 患者CY211 水平明显下降。本研究结果显示，治疗后，两组患者血清CY211 表达水平均较治疗前降低，且观察组低于对照组，表明卡瑞利珠单抗联合化疗能更明显迅速降低老年NSCLC患者血清CY211 水平，有效缓解病情。

肿瘤内部血管新生是NSCLC 发生发展的基础，可促进肿瘤细胞迁移和侵袭。VEGF 是一种血管内皮生长因子，与肿瘤的生长、浸润和转移关系密切，在多种肿瘤组织中呈现高表达，并在肿瘤的发生发展过程中起着重要的作用。研究表明，VEGF 可促进肺癌组织血管生成，并能够作为评估肺癌患者预后的重要指标，通过降低肺癌患者体内VEGF 水平可有效提高患者生存率［16］。MMP-9属于基质金属蛋白酶家族，可通过释放VEGF 促进血管生成，与肿瘤的发生、生长、转移密切相关，在NSCLC 患者血清中其水平显著升高，其表达水平可指示细胞的侵袭性高低，并与疾病进展及预后相关［17］。吴明君等［18］研究指出回生口服液联合一线化疗方案可有效降低晚期NSCLC 患者的血清VEGF 和MMP-9 水平。本研究结果显示，治疗后，两组患者血清VEGF、MMP-9 表达水平均较治疗前降低，且观察组低于对照组，表明与应用传统化疗方式相比，在此基础上联合应用卡瑞利珠单抗能够更为明显低降低老年NSCLC 患者血清VEGF、MMP-9 水平，提示卡瑞利珠单抗联合化疗对老年NSCLC 患者体内VEGF 和MMP-9 表达起到更为显著的抑制作用，进而抑制肿瘤的生长和转移。

综上，卡瑞利珠单抗联合化疗对老年NSCLC疗效显著，可显著降低患者血清CY211、MMP-9、VEGF 水平，减少新生血管生成及抑制肿瘤生长转移，提高患者生存质量。但由于本研究样本量较少，研究结果可能存在偏倚，后期应扩大样本容量进一步验证并深入探究卡瑞利珠单抗联合化疗对老年NSCLC 的作用机制。