聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子预防老年消化道肿瘤患者化疗后中性粒细胞减少的临床效果

周建红 陈海辉 张日光 黄慧娴

广西医科大学第四附属医院（柳州市工人医院）肿瘤科（广西柳州545005）

恶性肿瘤患者在接受常规化疗方案初次治疗后，发热性中性粒细胞减少症（febrile neutropenia，FN）的发生率高达25%～40%，不仅会延长后续化疗周期、限制化疗药物剂量，同时也可能增加患者死亡的风险［1-3］。骨髓生长因子（myeloid growth factors，MGFs）是一类可促进骨髓细胞增殖、分化、成熟和产生细胞活性的生物制剂，包括聚乙二醇重组人粒细胞刺激因子（pegylated recombinant human granulocyte colony-stimunating factor，PEG-rhGCSF）和重组人粒细胞刺激因子（recombinant human granulocyte colony-stimunating factor，rhG-CSF）等［4-6］。目前有关预防性使用MGFs 的研究主要集中于乳腺癌［7］、非小细胞肺癌［8］、淋巴瘤［9］等FN中、高风险的化疗方案中。消化道肿瘤的化疗方案以奥沙利铂和伊立替康为主，属于FN 中等风险，美国国立综合癌症网络指南认为［10］，FN 中等风险的化疗方案中，年龄≥65 岁的患者建议预防性使用MGFs。因此，本研究以老年消化道肿瘤患者为研究对象，在化疗后预防使用PEG-rhG-CSF，了解其对中性粒细胞（ANC）减少症、FN 发生率的影响以及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料2018年6月至2020年1月共入组47 例患者，其中男29 例，女18 例；胃癌患者27 例，结肠癌患者13 例，食管癌患者7 例；平均年龄（72.51 ± 3.49）岁；BMI（20.6 ± 1.5）kg/m2；KAS 评分（91.67±4.08）分，中性粒细胞为（3.8±1.4）×109/L。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准（1）经病理组织学和（或）细胞学检查确诊为胃癌、肠癌及食管癌，预期生存时间＞3 个月；（2）年龄≥65 周岁，BMI ＜23 kg/m2；（3）美国东部肿瘤协作组评分：0 ～1分；（4）近14 d内未输血，且血常规检查符合：血红蛋白（Hb）≥90 g/L，ANC ≥1.5 × 109/L，血小板（PLT）≥80 × 109/L；（5）胆红素（BIL）＜1.5 倍正常值上限（ULN），天冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶（ALT）＜2.5 倍ULN，若有肝转移，则AST、ALT ＜5 倍ULN，血清肌酐（Cr）≤1 倍ULN，内生肌酐清除率≥50 mL/min（Cockcroft-Gault 公式）；（6）至少完成2 周期化疗；（7）以自愿参与为原则，签署知情同意书。

1.2.2 排除标准（1）入组前近1 个月内接受过化、放疗的患者；（2）当前有严重感染难以控制的患者；（3）既往接受过骨髓移植或自体干细胞移植的患者；（4）患有高血压，且经降压药物治疗无法控制至正常范围者；（5）患有≥Ⅱ级冠心病、心律失常或心功能不全者；（6）患有肠梗阻或有胃肠道出血风险的患者；（7）凝血功能异常，有出血倾向者；（8）妊娠期或哺乳期女性。

1.3 研究设计

1.3.1 研究方法本研究采用开放性的单臂、单中心及自身对照的研究方法。

1.3.2 化疗方案靶向药物采用贝伐珠单抗或西妥昔单抗，化疗药物和剂量参照国内外各项指南规定，选择以奥沙利铂或伊立替康为主的化疗方案。

1.3.3 PEG-rhG-CSF 给药方案本研究PEG-rhGCSF 注射液购自齐鲁制药有限公司。（1）化疗第一周期：化疗后48 h（即第3 天）给予患者6 mg 的PEG-rhG-CSF 皮下注射，并于化疗第5、7、9、11、13天采集静脉外周血进行血常规检测。（2）化疗第二周期：在化疗第一周期的血常规检测中有任意一次ANC ＜1.5 × 109/L，则化疗第二周期的PEG-rhGCSF 用药时间、剂量以及血常规检查均与化疗第一周期一致。自身对照研究的患者：化疗第一周期血常规检测中ANC 均≥1.5 × 109/L，则化疗第二周期在化疗第三天给予患者3 mg 的PEG-rhG-CSF皮下注射。于化疗第5、7、9、11、13 天采集静脉外周血进行血常规检测。

1.4 观察指标主要观察指标为ANC 减少症的发生率及持续时间、FN 的发生率；次要观察指标为6 mg 和3 mg 的PEG-rhG-CSF 的疗效有无差异、不同化疗周期患者ANC 的动态变化。安全性评估主要为观察PEG-rhG-CSF 不良反应的发生率以及严重程度，按照美国国立癌症研究所不良反应事件评价标准4.0 来评价［11］，不良反应分级分为1 ～5 级。

1.5 统计学方法采用SPSS 19.0统计学软件对数据进行处理，采用GraphPad Prism 5.0 软件对数据进行画图分析。计数资料以例（%）表示，进行χ2检验；呈正态分布的计量资料以均值±标准差表示，组间比较采用t检验，呈偏态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用秩和检验，P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 ANC 减少症的发生率及持续时间化疗第一周期47 例患者使用PEG-rhG-CSF 后ANC 减少症的发生率为19.1%（9/47），化疗第二周期有38 例患者使用3 mg 的PEG-rhG-CSF，ANC 减少症的发生率为31.6%（12/38），差异有统计学意义（P= 0.042）；化疗第二周期有9 例患者继续使用6 mg 的PEGrhF-CSF，ANC 减少症的发生率为55.6%（5/9），与化疗第一周期ANC 减少症比较差异有统计学意义（P＜0.001），见图1。化疗第一周期、化疗第二周期3 mg 的PEG-rhG-CSF、化疗第二周期6 mg 的PEG-rhG-CSF 的ANC 减少症持续时间分别为（2.20 ±0.65）、（2.68 ± 0.73）、（2.63 ± 0.81）d，差异无统计学意义（P＞0.05），见图2。

图1 两个化疗周期ANC 减少症发生率比较Fig.1 Comparison of incidence of ANC reduction in two chemotherapy cycles

图2 两个化疗周期ANC 减少症持续时间比较Fig.2 Comparison of duration of ANC reduction in two chemotherapy cycles

2.2 ANC 动态变化在两个化疗周期中，患者在第3 天给予预防性PEG-rhG-CSF 皮下注射后，第5天ANC 计数出现高峰，随后迅速下降，在第9 天出现低峰，随后逐渐恢复。从整体趋势图看来，化疗第一周期预防性使用6 mg 的PEG-rhG-CSF 后，患者ANC 计数略高于化疗第二周期3 mg 以及6 mg PEG-rhG-CSF 使用后患者的ANC 计数，见图3。

图3 两个化疗周期使用PEG-rhG-CSF 后患者ANC 计数动态变化Fig.3 Dynamic changes of ANC counts in patients after PEGrhG-CSF treatment in two chemotherapy cycles

2.3 FN 发生率化疗第一周期使用PEG-rhG-CSF后，FN的发生率为4.3%（2/47），化疗第二周期38例患者使用3 mg PEG-rhG-CSF 后，FN 的发生率为7.9%（3/38），化疗第二周期9例患者使用6 mg PEGrhG-CSF 后，FN 的发生率为11.1%（1/9），差异无统计学意义（P＞0.05），见图4。

图4 两个化疗周期FN发生率比较Fig.4 Comparison of FN incidence in two chemotherapy cycles

2.4 安全性评价本研究期间共有4 例患者出现PEG-rhG-CSF 药物不良反应，总发生率为8.5%，其中2 例出现骨痛，1 例出现乏力、1 例出现肌肉疼痛，均为1～2 级，在后续均完全缓解。

3 讨论

肿瘤患者化疗后ANC 减少是导致化疗延迟和限制剂量的主要因素之一，而rhG-CSF 可通过促进粒细胞增殖、分化预防化疗后ANC 减少，从而确保化疗药物按期、足量使用［12-14］。PEG-rhG-CSF 是利用基因重组技术在rhG-CSF 的氨基酸序列N 末端共价结合聚乙二醇形成的一种长效rhG-CSF，临床应用更加稳定、高效［15-16］。PEG-rhG-CSF 的问世无疑为接受化疗的恶性肿瘤患者带来巨大的福音，肿瘤患者在化疗期间，每个疗程仅需预防性使用一次PEG-rhG-CSF 即可有效降低ANC 减少症和FN的发生，避免了多次用药带来的毒副作用，提高了患者依从性［17-18］。徐兵河等［19］研究指出，在乳腺癌和非小细胞肺癌患者化疗中预防性使用PEGrhG-CSF 和连续使用rhG-CSF，预防化疗引起的ANC 减少的疗效相当，且预防性使用PEG-rhG-CSF的不良反应发生率低。国外学者PFEIL 等［20］对839 篇预防性使用PEG-rhG-CSF 的文献进行回顾性分析指出，相比较rhG-CSF 而言，预防性使用PEG-rhG-CSF 能更好地降低ANC减少症、FN 的发生。

有研究［21-22］认为，对于接受FN 中、高风险化疗方案的肿瘤患者应当考虑预防性使用PEG-rhGCSF，同时对于FN 低风险的肿瘤患者，若出现ANC减少，也应在后续化疗中进行次级预防。本研究结果显示，预防性使用6 mg PEG-rhG-CSF 后化疗第一周期有38 例ANC 正常，9 例发生ANC 减少症，发生率为19.1%，低于相关报道［23］的未使用PEGrhG-CSF 的ANC 减少症发生率。化疗第二周期38例患者使用3 mg PEG-rhG-CSF 后ANC 发生率为31.6%，提示6 mg PEG-rhG-CSF 预防化疗后ANC 减少的效果更佳；化疗第二周期9 例患者使用6 mg PEG-rhG-CSF 后ANC 发生率为55.9%，提示从化疗第一周期开始使用PEG-rhG-CSF 的初级预防模式更有利于预防ANC 的发生，同时也说明化疗后出现ANC 减少的肿瘤患者，在后续化疗中再次发生ANC 减少的风险增加。

已有研究证实［24-25］，与rhG-CSF 相比，PEG-rhG-CSF 可以显著缩短粒细胞减少的持续时间，但有关不同剂量PEG-rhG-CSF 对ANC 减少症持续时间的影响尚无文献报道。本研究结果显示，化疗第一周期、化疗第二周期3 mg PEG-rhG-CSF、化疗第二周期6 mg PEG-rhG-CSF 的ANC 减少症持续时间比较差异无统计学意义，这在ANC 计数趋势图也可以看出：患者在化疗第3 天使用PEG-rhG-CSF，在化疗第7～9 天ANC 出现低峰，随后ANC 计数恢复情况大致相同，这可能与样本量纳入不足有关。在对药物安全性的评价中，本研究共有4 例发生不良反应，总发生率为8.5%，主要为骨痛、肌肉酸痛，且评级均为轻度，这为后续深入研究安全用药提供了客观支持。

本研究的不足之处在于：（1）符合入组/排除标准的患者较少，样本量纳入不足；（2）本研究采用单中心、自身对照研究方式，研究结果可能存在地域、环境差异的影响；（3）治疗周期较长，在记录及收集观察指标相关数据时可能存在误差。在后续的研究中将进一步纳入足够样本量深入探讨PEG-rhG-CSF 对老年消化道肿瘤患者的疗效及对患者远期预后的影响。

综上所述，化疗期间使用PEG-rhG-CSF 可有效预防老年消化道肿瘤患者化疗后ANC 减少的发生，在化疗第一周期开始使用效果更佳。另外，固定剂量6 mg PEG-rhG-CSF 预防性给药具有良好的临床效果，且安全性较好，有利于保障老年消化道肿瘤患者后续规范化疗的进行。