6例新生儿埃可病毒11型感染的临床特点

王萍 潘翩翩 黄龙光 尧杰 黄大彬 周伟

广州市妇女儿童医疗中心（广州510120）

埃可病毒11 型（Echovirus type 11，ECHO11）曾在世界范围内流行，超过90%的感染是无症状的，但新生儿感染病死率高。新生儿感染ECHO11 危重病例报道少［1-3］，皆为数量极少的散发病例。在世界范围内，关于新生儿感染ECHO11 的报道非常少见。本文观察6 例ECHO11 病例的临床特征，报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象选择2019年6月外院转入广州市妇女儿童医疗中心新生儿重症监护室（Neonatal intensive care unit，NICU）的ECHO11 感染患儿。

1.2 方法

1.2.1 资料收集（1）基本资料：患儿性别、胎龄、出生体质量、起病日龄、病程、临床表现、血液净化治疗时间、辅助通气时间、预后；（2）实验室检查：血常规、C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、凝血四项、D-二聚体、Coomb′s 试验、溶血病检查、生化、血小板抗体、全血细胞因子、肺部影像学、头颅B超、心脏彩超等结果。

1.2.2 病原学检测入院后采集口咽拭子和肛拭子，采用聚合酶链式反应（PCR）扩增方法检测，并进行序列测定（此部分由广东省疾病预防控制中心完成）。

1.2.3 危重症评估合并休克、弥散性血管内凝血（Disseminated intravascular coagulation，DIC）等危重症情况［4］。

1.2.4 统计学方法计量资料以中位数（四分位数）表示，比较干预前后的效果根据差值的正态性检验选择Student′st-test 或者符号秩检验，因样本量小，检验水准P＜0.10 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况共确诊ECHO11 感染新生儿6 例，均为男性，胎龄34+2周（32+5，36+5）。5例早产儿，1例足月儿。3例胎膜早破（15 ～40 h），1例胎盘钙化，1例羊水Ⅲ度浑浊。出生体质量2 000（1 650，2 650）g。5 例早产儿生后即因早产入NICU，1 例足月儿生后因反复呕吐入NICU。与病毒感染相关的起病日龄1 ～16 d（表1）。

表1 六例病例的临床特点Tab.1 Clinical characteristics of six neonatal patients

2.2 临床表现6 例患儿中有3 例（50%）以呕吐为病毒感染相关的首发症状，另外3 例（50%）为发热，其中1 例发热后出现呕吐。病程早期出现上消化道出血3 例（50%）、皮肤出血点或瘀斑3 例（50%），气促5 例（83.3%）。2 例患儿出现无尿、全身水肿。

2.3 实验室检查血小板下降是6 例病毒感染患儿发病后最早出现的异常检验结果。首次发现血小板下降的时间为发病后0 ～3 d，血小板计数为53（36，88）×109/L，血小板谷值15.5（9，29）×109/L。3 例诊断DIC，余3 例血小板恢复正常的时间为2 ～13 d。6 例患儿抗血小板膜糖蛋白自身抗体均阴性。

6 例患儿起病1 周内血红蛋白下降均超过50 g/L，其中2 例48 h 内血红蛋白下降超过110 g/L，红细胞比容分别下降至9.4%和10%，仅见少量皮肤瘀斑和咖啡渣胃液。5 例Coomb′s 试验阳性，其中1 例为母婴血型不合性溶血病。1 例Coomb′s 试验阴性，但其入院时乳酸脱氢酶3 400 U/L，病程前两周乳酸脱氢酶433（318，496）U/L，总胆红素278.9（199.3，328.3）μmol/L，期间共输注同型红细胞11次，20 mL/（kg·次），血红蛋白103（92，117）g/L，临床仅少量皮肤瘀斑，无内出血。1 例G6PD 阳性（表2）。

6 例患儿外周血白细胞7.7（3.9，12.2）×106/L，中性粒细胞比例34%（22.5%，42%），淋巴细胞比例35%（22%，44%）。超敏C-反应蛋白（H-CRP）3.6（1.9，5.2）mg/L。2例肾功能衰竭。3 例发生DIC的病例IL-6 和IL-8 中位数分别为1 849 pg/mL 和2 063 pg/mL，明显高于未发生DIC 的病例（IL-6 10.98 pg/mL 和IL-8 67.2 pg/mL）。胸片示1 例呼吸窘迫综合征，2 例肺炎。B 超示2 例颅内出血，4 例双肾回声增强。心脏彩超提示2 例肺动脉高压。

6 例患儿中5 例肛拭子及咽拭子ECHO 11 病毒阳性，1 例仅肛拭子阳性。尿及脑脊液肠道病毒检测均阴性。血培养细菌阴性。

表2 6 例病例的出血、贫血特点Tab.2 Features of hemorrhage and anemia in 6 neonatal patients

2.4 治疗及预后患儿入院后立即给予隔离房隔离。2 例患儿由外院转入时为发病后2 d，已出现休克，病情快速进展为DIC 和肾功能衰竭。先后在病程第5 天和第6 天开始行连续性肾脏替代治疗（continue renal replace treat，CRRT），治疗过程中合并肺动脉高压和毛细血管渗漏综合征，在病程第11 天联合使用NO 吸入治疗和间断血浆置换。1 例在病程第14 天（22日龄）由于家属放弃治疗死亡，另1 例病程第20 天（28日龄）救治无效死亡。1 例患儿因血小板、凝血功能进行性下降，转氨酶进行性升高，经免疫球蛋白、血小板输注等治疗无效，于病程第7 天开始血浆置换治疗。间隔15 ～42 h，共进行4 次。3 例重症患儿行血浆置换前后检验指标变化见表3。

表3 置换前后实验室指标的比较Tab.3 The laboratory results before and after plasmapheresis M（P25，P75）

另外3 例患儿血小板低下持续时间分别为2、6、13 d。3 例患儿均无肝功能异常。1 例接受有创呼吸机辅助通气7 d，1 例接受无创呼吸机辅助通气4 d。住院时间分别为11、21 和72 d。

3 讨论

目前仅有少量研究报道，ECHO11 会引起新生儿致死性感染［5-7］。1982年有一项研究［2］报道了12 例ECHO11 病毒感染的新生儿死亡病例，尸检见多脏器出血，6 例见肝脏坏死。这项研究认为早产是不良预后的高危因素。REYES 等［1］在1983年又报道1 例ECHO11 病毒感染的新生儿，其由母亲垂直传播，生后3 d 发病，首发症状为发热，后出现穿刺点出血不止、血小板减少、凝血功能障碍，7日龄死于坏死性肝炎。

本研究中6 例新生儿夏季发病，符合ECHO11病毒多发于夏季及早秋的季节特点。这6 例患儿在外院治疗时位于同一病室，10 d 内陆续发病，经广东省疾病预防控制中心检测，确定为ECHO11感染。生后感染多见于母亲或照顾者传播，也可能经病毒血症期由胎盘直接传播，或由阴道逆行性传播［1，8］。暂未发现孕母产前曾有胃肠道不适或产前发热的病史，不排除医院内感染。

研究者大多认为ECHO11 感染中，血小板减少是病毒引发DIC 后的一个表现［1-3］。但在本研究中，6 例患儿发病早期首先出现血小板减少，其中3 例并未出现DIC。结合患儿IL-6、IL-8 升高，考虑病初血小板降低可能与炎症反应引发免疫破坏有关。有研究［9］发现，血小板可被IL-6 激活，增强巨噬细胞对血小板的清除作用。另有研究报道［10］，病毒感染可使血小板去唾液酸化，引起血小板活化聚集，进而被吞噬细胞吞噬，但许多病毒性疾病的发病机制仍未完全明确。笔者认为，ECHO11 病毒引发的免疫反应在血小板减少中发挥了重要作用。

本研究中6 例患儿起病1 周内血红蛋白快速下降，5 例Coomb′s 试验阳性，仅1 例阴性，但其不能排除自身免疫性溶血病（AIHA）。大量资料表明，约50%的AIHA 与病毒感染密切相关［11］，并且3% ～11%的AIHA Coomb′s 试验为阴性［12-13］。肺炎支原体和微小病毒B19 感染均可引发继发性AIHA［14］。另有研究证实，病毒感染可改变机体自身红细胞的抗原性，导致自身抗体的产生［15］。ECHO11 可引发AIHA，具体机制需进一步证实。

本研究中，2例肾衰合并DIC患儿接受了CRRT联合血浆置换，另1 例DIC 患儿进行了血浆置换治疗。血浆置换后ALT、TBIL 下降，凝血活酶时间缩短，其他实验室指标如APTT、TT、FIB、PLT 无好转，临床指标如血压、尿量、呼吸机参数等无好转，考虑血液净化治疗可短暂改善ECHO11 病毒感染新生儿的临床指标，但本研究中2 例死亡，提示血液净化治疗未能逆转预后。有研究报道［15］，对于病程第1 天即出现少尿的AIHA 患者，即使接受了肾替代治疗，仍不能改善预后。2012年，FUCHS［16］报道了1 例由药物和感染引起双重免疫反应，使用类固醇激素治疗成功。ECHO11 病毒感染并不是单一的病毒性肝损害，本研究中发生DIC 的病例IL-6、IL-8 异常升高，早期识别高危患者，提早进行血液净化的时间，或联合使用类固醇激素减轻自身免疫反应的可行性,这些可作为今后研究ECHO11 病毒重症感染新生儿的方向。

新生儿ECHO11 感染上世纪有零星散发病例的报道［17-18］，现在有流行，以后仍会出现。特别是早产儿，ECHO11 感染不仅仅引发肝功能损害导致DIC，自身免疫反应可能是造成病程急剧进展、血液净化治疗不佳的原因，这应引起研究者的重视，并进一步开展对ECHO11 病毒引发的新生儿免疫反应的研究。