替吉奥用于非小细胞肺癌术后辅助化疗效果和安全性的荟萃分析

林恒 谢强 钟爱虹 朱金秀 陈文鑫 李丽秀 乐雨银 臧焕平

【摘要】 目的：探讨替吉奥（S-1）用于非小细胞肺癌（NSCLC）术后辅助化疗效果和安全性。方法：全面搜索关于替吉奥用于NSCLC术后辅助化疗的相关文献，并按照制定的纳入标准筛选出符合要求的文献，然后分别提取各文献的NSCLC术后使用替吉奥辅助化疗的完成率、2年无复发生存（RFS）率、严重不良反应发生率，最后使用Stata 15软件对所提取的数据进行Meta分析。结果：本研究分析了纳入的10项临床试验共计420例患者，对于替吉奥用于NSCLC术后辅助化疗有三个主要发现：（1）荟萃的完成率为61.0%;（2）荟萃的2年RFS率为78.0%;（3）绝大部分的严重不良反应的发生率均<5%，除了中性粒细胞减少（6.2%）。结论：NSCLC采用替吉奥辅助化疗具有较好的完成率和2年RFS率，不良反应少。因此，对于年老体弱难以耐受化疗毒副反应的NSCLC患者，可以考虑将替吉奥作为辅助化疗的可选方案之一。

【关键词】 替吉奥 非小细胞肺癌 辅助化疗 荟萃分析

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.22.001 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2020）22-000-06

[Abstract] Objective： To investigate the efficacy and safety of adjuvant chemotherapy with S-1 in patients with non-small cell lung cancer （NSCLC）. Method： Relevant articles about adjuvant chemotherapy with S-1 in patients with NSCLC were thoroughly collected. Subsequently， eligible studies were identified according to the inclusion criteria. Moreover， completion rate， 2-year relapse-free survival rates （2-yRFS rate） and incidence of severe adverse events were extracted. Eventually， this meta-analysis was performed via Stata 15 software. Result： In the present Meta-analysis included 10 eligible studies incorporating 420 patients， three major findings were reported： （1） the pooled completion rate was calculated to be 61.0%; （2） the pooled 2-yRFS rate was 78.0%; （3） most of severe adverse events were found in less than 5% of patients， except that neutropenia events were found in 6.2% of patients. Conclusion： S-1 adjuvant chemotherapy for treating NSCLC provided good curative effect of better completion rate and 2-yRFS， with less adverse reactions. Therefore， S-1 adjuvant chemotherapy regimen is recommended for frail older people with NSCLC who are unable to tolerate certain side effects.

[Key words] S-1 Non-small cell lung cancer Adjuvant chemotherapy Meta-analysis

First-authors address： Fuzhou Pulmonary Hospital， Fuzhou 350008， China

非小细胞肺癌（NSCLC）约占原发性肺癌的85%，这是全球癌症相关死亡的主要原因[1]。早期NSCLC最有效的治疗方式是手术。但是，Ⅱ或ⅢA期NSCLC即使进行了彻底的外科手术，其5年生存率也低于50%[2-3]。这种不良预后主要是因远处转移引起，而术后辅助化疗被认为能治疗微转移，从而降低癌症复发风险并提高生存率。目前已经确定含铂双药是NSCLC术后辅助化疗的标准方案。但一项纳入以顺铂为基础的术后化疗的荟萃分析（LACE研究）显示，4 584例患者的5年的绝对生存获益仅为5.4%[HR=0.89，95%置信区间（CI）：0.82，0.96][4]，这意味着其余95%的患者没有获益。并且，只有长春瑞滨与顺铂联用能显著延长生存期（P=0.005）。此外，还观察到了主要由顺铂引起的少数与化疗毒性相关的死亡。因此，亟待开发更安全，更有效的治疗方案。替吉奥（S-1）是一种新的口服氟尿嘧啶抗肿瘤药物，通过添加二氢嘧啶脱氢酶（DPD）抑制剂吉美拉西改善5-氟尿嘧啶（5-FU）的肿瘤选择性细胞毒性，同時通过添加调节剂奥替拉西钾抑制胃肠道中5-FU的磷酸化作用来降低胃肠道毒性。然而，目前尚未有大型Ⅲ期临床研究验证NSCLC替吉奥辅助化疗的可行性，仅有一些单臂或Ⅱ期随机对照研究报告了替吉奥作为NSCLC术后辅助化疗的益处和风险[5-14]，并且报道的结果存在争议。因此，笔者系统地回顾了现有文献以进行目前的单臂荟萃分析，目的是确定替吉奥作为NSCLC术后辅助化疗的效果和安全性。

1 资料与方法

1.1 数据来源和搜索

对Cochrane图书馆、PubMed数据库、EMBase数据库、中国期刊网数据库（CNKI）、万方数据库中的文章进行了没有语言限制的全面、系统的搜索，并实时追踪最新发表的相关主题文献，最后检索日期为2019年12月22日。按照系统评价和荟萃分析优先报告的条目（preferred reporting items for systematic review and meta-analysis，PRISMA）的指导方针[15]，使用以下关键词和医学主题词，中文：“替吉奥、非小细胞肺癌、辅助化疗”;英文：“S-1、tegafur-gimeracil-oteracil potassium capsule、non-small cell lung cancer、NSCLC、adjuvant chemotherapy”。此外，对检索到的相关文献的参考文献列表逐一进行手工检索。

1.2 研究选择

纳入标准：（1）研究类型，所有关于替吉奥用于NSCLC辅助化疗的前瞻性临床试验或回顾性分析;在性别、种族、地区、国籍、预处理等方面没有限制，但不能有显著差异;（2）研究对象，所有的试验对象已经过组织学或细胞学确诊为NSCLC;（3）研究方案，涉及以替吉奥为主的NSCLC辅助化疗方案;（4）评价指标，试验至少评估包括完成率，2年无复发生存（RFS）率和严重不良反应发生率这三项结果指标中的一项。

排除标准：（1）个案报告，系统评价，荟萃分析，体外试验，动物实验;（2）无可用研究终点数据;（3）重复发表文献。

1.3 文献筛选

将Cochrane图书馆、PubMed数据库、EMBASE数据库、CNKI、万方数据库检索到的所有文献导入文献管理软件（EndNote X7）。首先，通过EndNote X7软件自带的文献查重功能剔除重复文献。其次，将剩下文献进行手工查重，剔除遗漏的重复文献。随后，由两名评价员根据纳入及排除标准通过浏览标题、阅读摘要、研读全文等流程独立进行筛选。最后，对是否该纳入有争议的文章通过讨论决定。

1.4 数据提取

由两名评价员独立地从纳入的研究中提取数據，过程中遇到分歧时通过讨论决定或由第三人裁定。提取的内容包括：（1）纳入研究的基本特性：第一作者、出版年份、患者人数、中位年龄、性别、病理类型、肿瘤分期、干预措施和主要结果指标;（2）结果指标：直接从文中获得或通过相关统计方法[16-17]，从文献中给出的数据表格及Kaplan-Meier生存曲线上提取NSCLC接受替吉奥术后辅助化疗后的2年RFS率。

1.5 质量评估

对于单臂或非对照临床研究，笔者使用Cochrane系统评价手册提供的偏倚风险评估工具纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）对其进行质量评价[18]。评估分数0～3、4～6、7～9分别被评估为差、中等、良好的研究。任何争议均通过讨论解决。

1.6 统计学处理

对于纳入的研究，笔者仅分析了与替吉奥有关的主要结果。输入每个研究的参加人数和主要结果的总百分比，使用Stata 15软件（StataCorp，USA，https：//www.stata.com）计算这些准正态分布“比率”的相应标准误。由“比率”和标准误得出95%CI下限（LI）和区间上限（UI）。最后，输出合并效应量（ES），表示中值“比率”和95%CI[19]。ES及其95%CI在森林图中统计和呈现。合并的ES有助于评估替吉奥的益处和风险。不同试验的统计异质性用Q检验和I2检验进行评价[20];如果I2<50%，则认为存在较低的异质性，使用固定效应模型进行效应量的整合。如果I2≥50%并且Q检验的P≤0.1时，可认为各研究间具有显著的异质性，效应量的整合采用随机效应模型[21]。在非比较研究中，由于缺乏相关的对照组，存在很大的主观性，而且倾向于高度异质性[22]，因此笔者对所有合并的ES使用随机效应模型，通过漏斗图的视觉鉴定进行发表偏倚的风险评估。

2 结果

2.1 文献检索

搜索相关数据库后，初检出相关文献57篇，包括外文文献52篇，中文文献5篇。分别来自Pubmed数据库27篇，EMBASE数据库25篇，Cochrane图书馆0篇，CNKI数据库1篇及万方数据库4篇。首先，通过Endnote X7软件及手工查重后剔除25篇重复文献。其次，阅读标题及摘要后排除17篇与本研究内容不相关的文献。随后，经过研读剩余15篇文献全文后，5篇文献因以下原因被剔除：个案报告2篇，体外及动物实验2篇，无相关研究终点指标1篇。最终，纳入10篇文献[5-14]进行分析，具体流程见图1。

2.2 纳入文献信息

最终纳入的10项研究文献[5-14]均是英文文献，均为前瞻性研究。10项研究共纳入420例患者。主要结果指标包括完成率，2年RFS率和严重不良反应发生率。所有研究均主要纳入Ⅰ～Ⅲ期的患者，见表1。

2.3 方法学质量评价

由于纳入的大部分为单臂或非对照临床研究，笔者根据NOS量表中的评价标准，对每篇纳入的文献进行研究对象选择（共4项，每项1星）、组间可比性（最多可评2星）、结局指标评价（共3项，每项1星）逐项评价，最后统计每篇文献所得的总星数。纳入的10项研究评分均为5～6星，均可认为是中等质量文章，偏倚风险可控，见表2。

2.4 完成率

2.4.1 异质性分析 共10项研究文献[5-14]纳入分析，10项研究间的可信区间彼此均有交集现象，来自Tsuboi等[10]研究的完成率最低，为0.42，Hata等[11]研究的完成率最高，为0.74。经过I2检验，发现I2=61.5%>50%，同时Q检验结果Q=23.38，P=0.005，认为10篇文献异质性较高，故完成率的整合采用随机效应模型。经随机效应模型整合后，10项研究完成率的ES值为0.61（95%CI：0.53，0.68），即10项研究荟萃的完成率为61.0%，森林图见图2。

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（收稿日期：2020-05-21） （本文編辑：郎序莹）