糖尿病患者胃排空速率的临床观察

蒋毅弘，刘 伟，周 峘，徐 华，麻 静,

1. 上海交通大学医学院附属仁济医院内分泌代谢科，上海200127；2. 上海交通大学中国医院发展研究院，上海 200025

胃轻瘫是一种临床综合征，表现为非胃机械性梗阻导致的胃排空延迟[1]。胃排空速度通过影响食物从胃进入小肠的吸收消化时间，直接影响餐后血糖。餐后血糖会显著影响糖化血红蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）水平，餐后血糖控制不佳会增加糖尿病微血管和大血管并发症的发生率[2-4]。糖尿病性胃轻瘫是糖尿病常见的并发症之一，国外研究显示，30%～50%的1 型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）和2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者存在胃排空延迟[5]。胃轻瘫的T1DM 餐后血糖的上升和外源性胰岛素作用的不匹配可能导致餐后低血糖，血糖波动加大[6-7]。有研究报道，胃排空延迟的T1DM患者餐后血糖曲线和胃排空正常的T1DM 患者不同，前者的餐后血糖达峰时间更久，提示胃排空延迟的T1DM 患者需要个体化的餐时胰岛素方案[8]。

目前，国内对于糖尿病患者胃排空速率的研究报道较少，尤其是关于T1DM 患者胃排空速率的研究。因此，本研究旨在观察糖尿病患者胃排空的临床特点，拟比较病程匹配的T1DM 和T2DM 患者的胃排空速率；由于胃排空速率会影响T1DM 患者的血糖波动，本研究拟探讨T1DM患者胃排空速率对餐时胰岛素方案设计的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象

纳入2013 年9 月—2014 年6 月上海交通大学医学院附属仁济医院内分泌科收治的16 例T1DM 患者，并按1:2人数比例纳入糖尿病病程匹配的T2DM 患者32 例。纳入标准：符合1999 年世界卫生组织（WHO）的糖尿病诊断和分型诊断标准[9]。排除标准：①有消化系统疾病或胃肠道手术史。②有酮症酸中毒或其他内分泌代谢性疾病。③试验前48 ～72 h 曾服用质子泵抑制剂、促胃肠动力药物以及胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）类似物和二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4，DPP4）抑制剂[10]。④严重的肝肾功能障碍或严重的器质性心 脏病。

1.2 一般资料指标

采集患者的临床资料，包括性别、年龄、糖尿病病程、有无消化道症状（恶心、呕吐、早饱、上腹痛）、体质 量 指 数（body mass index，BMI）、 收 缩 压（systolic blood pressure，SBP）和糖尿病并发症。采集患者血生化指标，包括空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、空腹C 肽（fasting C-peptide）、HbA1c、 血 清 肌 酐（serum creatinine，Scr）、三酰甘油（triacylglycerol，TAG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDLcholesterol，LDL-Ch）和高密度脂蛋白胆固醇（HDLcholesterol，HDL-Ch）。

1.3 胃排空速率检测

患者于检查前禁食12 h，检查前空腹血糖＜10 mmol/L。 试验餐制备：2 袋黑芝麻糊（40 g/袋）用300 mL 沸水冲泡成糊状，加入1 块百吉福奶酪（17.5 g）并搅拌均匀，冷却至40 ℃后加入示踪剂99mTc-DTPA2mCi。受试者于5 ～10 min 内摄入试餐，进食完成后立即仰卧于检查床上，使用γ 照相机对胃部进行显像。前30 min每5 min 采集1 帧，每次采集60 s；之后每30 min 采集 1 次，至餐后90 min。计算胃内食物排空一半所需的时间，即为胃的半排空时间（gastric half-emptying time，T50），当T50＞70 min 时，考虑胃排空延迟，即胃轻瘫[11]。

1.4 T1DM 患者餐时胰岛素方案

记录T1DM 患者出院时的降糖方案：使用多次胰岛素皮下注射方案的患者记录餐时胰岛素方案，包括餐时胰岛素剂型[常规（短效）胰岛素或超短效胰岛素类似物）]和餐时胰岛素皮下注射时间与进餐的关系（餐前30 min 或餐前5 min 或餐后即刻）；使用持续皮下胰岛素输 注（continuous subcutaneous insulin infusion，CSII）的患者记录餐前大剂量输注模式（一次输注所有大剂量或双波）。所有患者在出院前基本达到目标血糖，即餐前7 mmol/L、餐后10 mmol/L，且无低血糖发生。住院期间患者饮食由营养师计算后提供（总能量摄入20 ～25 kcal/kg，1 kcal=4.186 kJ，50% ～60% 来 源 于 碳 水 化 合 物，15%～20%来源于蛋白质，20%～30%来源于脂肪）。

1.5 统计学方法

采用SPSS 19.0 统计学软件进行数据分析。符合正态分布的定量资料以±表示，组间差异比较采用t检验；不符合正态分布的定量资料用中位数（四分位数）表示，组间差异比较采用Mann-Whitney 检验。校正年龄后的组间差异比较采用协方差分析，非正态分布资料取对数后进行分析。定性资料用频数和百分比表示，组间差异比较采用χ2检验或Fisher's 精确检验，校正年龄后的组间差异比较采用Logistic 回归分析。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 T1DM 和T2DM 患者的临床资料和胃排空速率比较

纳入研究的16 例T1DM 患者和32 例T2DM 患者的糖尿病病程平均数为8.18 年。T1DM 患者的平均年龄低于T2DM 患者。T1DM 患者中男性7 例，女性9 例；T2DM患者中男性11 例，女性21 例，2 组患者的男女比例差异无统计学意义。T1DM 患者的T50 显著长于T2DM 患者[（77.15±9.01）minvs（56.07±2.86）min，P=0.013]，但2 组中胃排空延迟患者的比例差异无统计学意义（P＞0.05）（表1）。T1DM 患者BMI、SBP、C 肽、TAG、LDL-Ch 水平较T2DM 患者显著降低，HDL-Ch 水平显著升高，但FBG、HbA1c、Scr 和TC 水平2 组无明显差异。2 组患者中糖尿病视网膜病变、周围神经病变、糖尿病肾病和糖尿病大血管并发症的发病率差异无统计学意义。

表1 T1DM 和T2DM 患者临床资料和胃排空速率的比较Tab 1 Comparison of clinical data and gastric emptying rate in patients with T1DM and T2DM

2.2 T1DM 患者胃排空速率和餐时胰岛素方案

表2 列出了16 例T1DM 患者的胃排空速率和胰岛素降糖方案。根据胃排空速率指标T50，37.5%的T1DM 患者（T50＞70 min，6 例）存在胃排空延迟。在10 例使用多次胰岛素皮下注射方案的患者中，胃排空延迟患者延迟餐时胰岛素注射时间的比例高于胃排空正常患者（2/2vs4/8）。5 例患者使用CSII，其中1 例胃排空延迟和1 例胃排空正常患者餐前大剂量模式为双波，2 例胃排空延迟和1 例胃排空正常患者一次输注所有餐前大剂量。

表2 T1DM 患者临床资料、胃排空情况和胰岛素降糖方案Tab 2 Clinical data, gastric function and insulin treatment in patients with T1DM

Continued Tab

3 讨论

本研究结果提示T1DM 患者T50 明显长于病程匹配的T2DM 患者；胃排空延迟的T1DM 患者更适合减少胰岛素注射距离就餐的时间，胃排空检查对此类患者临床治疗方案的选择提供了参考依据。

糖尿病性胃轻瘫是糖尿病的慢性并发症之一。研究[12-13]报道，T1DM 患者中胃轻瘫的发生率为27%～58%，T2DM 患者中为20%～40%。美国社区研究[14]发现，胃轻瘫的10 年累计风险在T1DM 患者中为5.2%，在T2DM患者中为1.0%，T1DM 和T2DM 患者相对参考人群发生胃轻瘫的风险比分别为33:1 和7.5:1。本研究中病程匹配的T1DM 组胃排空延迟发生率虽高于T2DM 组，但2组相比差异无统计学意义。然而，我们发现病程相同的T1DM 患者的T50 明显长于T2DM 患者，提示在T1DM患者治疗中需要早期关注胃排空速率，尽早发现胃排空延迟；在临床降糖治疗中，避免血糖波动。

目前关于比较T1DM 和T2DM 患者胃排空速率的报道较少，有研究[14]认为T1DM 患者胃排空速率减慢的发生率比T2DM 患者更高，与T1DM 患者血糖控制情况更差和自主神经病变发生率更高相符。高血糖和自主神经病变被认为是糖尿病胃排空延迟的主要发病机制[15]。本研究中2 组患者的HbA1c水平虽无显著差异，但由于T1DM 患者血糖波动大，故HbA1c并不能完全反映T1DM 患者的血糖控制情况。糖尿病自主神经病变包括心血管、胃肠道、泌尿系统等自主神经病变，临床上通常采用检测心血管迷走神经反射，如检测深呼吸和Valsalva 动作后心率变化，作为观察胃肠道迷走神经功能的指标[15]。T1DM 患者心脏自主神经病变的发病率高于T2DM 患者，在T1DM 和T2DM 患者中均发现心血管自主神经功能障碍和胃排空延迟相关[16-18]，但T1DM 和T2DM 患者胃排空速率的差异和自主神经病变的相关性有待进一步确认。

本研究比较的是病程匹配的T1DM 和T2DM 患者的胃排空速率，由于T1DM 在人群中发病更早，故T1DM组患者的平均年龄小于T2DM 组。在非糖尿病人群中的研究[19-20]显示年龄和胃排空速率无关；在糖尿病患者中胃排空速率和年龄也无明显相关性[21-22]。也有研究[23]认为，在非糖尿病人群中随着年龄增加，胃排空速率减慢。因此，本研究中T1DM 患者比T2DM 患者更年轻，对本研究得出的病程匹配的T1DM 患者较T2DM 患者胃排空速率慢的结论无明显影响。

糖尿病胃轻瘫患者典型的上消化道症状包括恶心、呕吐、早饱、腹痛和腹胀等。本研究中T2DM 患者胃排空速率较T1DM 患者快，但消化道症状的发生率高于T1DM组，既往研究[24]显示T1DM 和T2DM 患者胃肠道症状与胃排空并无相关性。另一方面，可能与T2DM 患者口服降糖药物的不良反应有关，在下一步的研究中会进一步 关注。

部分T2DM 的降糖药物会影响患者的胃排空速率，因此在试验前需停用。GLP-1 类似物会通过减慢胃排空速率来降低餐后血糖[25]。阿卡波糖能延缓碳水化合物吸收并刺激GLP-1 释放，刺激产生的GLP-1 可能减慢胃排空速率[26]。有研究[27]认为，阿卡波糖能延缓老年人的胃排空速率；但在T2DM 患者中并未观察到使用阿卡波糖会对胃排空速率产生显著影响[11,28]。本研究T2DM 患者中，使用阿卡波糖的患者和未使用该药物的患者相比，T50 和胃排空延迟的比例均无显著差异。T2DM 患者的T50 较T1DM患者缩短，因此不考虑阿卡波糖会对本研究的结论产生 影响。

糖尿病患者的餐后血糖受多种因素影响，包括胃排空速率、食物性质、餐时胰岛素方案等。胃排空延迟的T1DM 患者餐后血糖水平达到高峰所需时间更长，提示碳水化合物进入小肠更晚，被吸收速度更慢，最终导致血糖的上升和餐时胰岛素的作用不匹配[8]。在T1DM 患者中胃排空延迟和餐后数小时的更高血糖水平相关[29]。此外，胃排空延迟的患者自觉难以自我管理和控制血糖水平[30]。所以，胃排空延迟的T1DM 患者的餐后血糖水平需要更加个体化的治疗方法。

临床上如遇患者出现餐后低血糖，和/或下一餐餐前高血糖，可考虑将餐时的超短效胰岛素类似物更换成常规胰岛素，或在不改变胰岛素剂型的情况下推迟胰岛素的注射时间。本研究中所有使用餐时胰岛素的胃排空延迟T1DM 患者均已使用常规胰岛素，但仍需推迟注射时间血糖才能控制平稳；而仅50%胃排空正常的T1DM 患者需推迟常规/超短效胰岛素类似物注射时间。近年来有学者[6,8]提出，评估胃排空速率可以有效地建立“胃排空定制”的胰岛素方案，指导餐时胰岛素的选择，来更好地控制餐后血糖。使用胰岛素多次注射方案的胃排空延迟患者可以选择：①使用常规胰岛素。②摄食后20 ～30 min 使用超短效胰岛素类似物。③餐时胰岛素剂量分2 次注射[6,8]。 本研究结果和上述观点相符合。

本研究观察到，部分胃排空正常的T1DM 患者仍然需要推迟胰岛素的注射时间，可能与平日三餐摄入食物性质和试验餐食物性质不同有关。研究使用的试验餐（芝麻糊加奶酪）为半固体，而患者平日实际摄入固体食物居多。固体胃排空速率慢于半固体及流质，有些患者半固体及流质排空速度正常，但是固体排空速度有所减慢[31]。

此外，本研究中所用的试验餐以碳水化合物为主；而部分患者平日三餐实际摄入碳水化合物、蛋白质和脂肪比例均衡。由于脂肪的胃排空速率慢于碳水化合物和蛋白质[32]，故患者实际生活中的胃排空速率会低于研究中所测速率。因此，在今后的观察中可以同时评估流质/半固体和固体胃排空速率，提高胃排空延迟的检出率；并调整胃排空试验餐中营养物质比例，使其更符合患者日常实际生活中的餐饮摄入比例，使检查结果更具有临床指导意义。

若患者使用CSII 治疗，以根据胃排空时间选择最合适的大剂量输注模式（一次输注全部剂量、分2 次输注、双波或方波），或根据胃排空延迟时间来增加临时基础率[6]。本研究中，1/3 的胃排空延迟患者和1/2 的胃排空正常患者餐前大剂量模式为双波，可能和摄入的食物性质相关。在3 种大剂量模式中，双波更适合低升糖指数和/或高脂高蛋白饮食；使用双波模式的患者餐后3 h 血糖曲线下面积更低[33-35]。因此，使用CSII 的患者血糖控制更灵活，可以根据胃排空情况和摄入的食物性质来调整餐前胰岛素大剂量模式。

本研究存在不足之处：由于这是一项回顾性研究，入组病程匹配的样本例数较少，且患者年龄跨度也较大，所发现的现象仅为临床治疗及进一步的临床研究提供了参考。进一步前瞻性研究将比较大样本的T1DM 和T2DM患者的胃排空速率，探讨其影响因素，并验证胃排空速率对T1DM 患者餐时胰岛素方案的指导意义。

综上，T1DM 患者胃排空速率较T2DM 患者显著降低，在T1DM 患者中早期行胃排空检查不仅能及时发现糖尿病患者胃排空速率异常，而且能根据患者的胃排空速率制定个体化的胰岛素方案，从而优化血糖控制，最大程度避免血糖波动。

参·考·文·献

[1] Parkman HP, Hasler WL, Fisher RS, et al. American Gastroenterological Association medical position statement: diagnosis and treatment of gastroparesis[J]. Gastroenterology, 2004, 127(5): 1589-1591.

[2] Monnier L, Lapinski H, Colette C. Contributions of fasting and postprandial plasma glucose increments to the overall diurnal hyperglycemia of type 2 diabetic patients: variations with increasing levels of HbA1c[J]. Diabetes Care, 2003, 26(3): 881-885.

[3] Madsbad S. Impact of postprandial glucose control on diabetes-related complications: how is the evidence evolving?[J]. J Diabetes Complicat, 2016, 30(2): 374-385.

[4] Meigs JB, Nathan DM, D'Agostino RB, et al. Fasting and postchallenge glycemia and cardiovascular disease risk: the Framingham offspring study[J]. Diabetes Care, 2002, 25(10): 1845-1850.

[5] Phillips LK, Deane AM, Jones KL, et al. Gastric emptying and glycaemia in health and diabetes mellitus[J]. Nat Rev Endocrinol, 2015, 11(2): 112-128.

[6] Lupoli R, Pisano F, Capaldo B. Postprandial glucose control in type 1 diabetes: importance of the gastric emptying rate[J]. Nutrients, 2019, 11(7): 1559.

[7] Lysy J, Israeli E, Strauss-Liviatan N, et al. Relationships between hypoglycaemia and gastric emptying abnormalities in insulin-treated diabetic patients1[J]. Neurogastroenterol Motil, 2006, 18(6): 433-440.

[8] Lupoli R, Creanza A, Griffo E, et al. Gastric emptying impacts the timing of meal glucose peak in subjects with uncomplicated type 1 diabetes[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2018, 103(6): 2269-2276.

[9] Alberti KGMM, Zimmet PZ, Consultation W. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1: diagnosis and classification of diabetes mellitus. Provisional report of a WHO Consultation[J]. Diabet Med, 1998, 15(7): 539-553.

[10] Abell TL, Camilleri M, Donohoe K, et al. Consensus recommendations for gastric emptying scintigraphy: a joint report of the American Neurogastroenterology and Motility Society and the Society of Nuclear Medicine[J]. J Nucl Med Technol, 2008, 36(1): 44-54.

[11] 冯日露, 金云秋, 徐华, 等. 2 型糖尿病患者胃排空影响因素的研究[J]. 上海交通大学学报(医学版), 2017, 37(5): 616-620.

[12] Keshavarzian A, Iber FL, Vaeth J. Gastric emptying in patients with insulinrequiring diabetes mellitus[J]. Am J Gastroenterol, 1987, 82(1): 29-35.

[13] Horowitz M, Harding PE, Maddox AF, et al. Gastric and oesophageal emptying in patients with type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus[J]. Diabetologia, 1989, 32(3): 151-159.

[14] Choung RS, Locke RG Ⅲ, Schleck CD, et al. Risk of gastroparesis in subjects with type 1 and 2 diabetes in the general population[J]. Am J Gastroenterol, 2012, 107(1): 82-88.

[15] Bharucha AE, Kudva YC, Prichard DO. Diabetic gastroparesis[J]. Endocr Rev, 2019, 40(5): 1318-1352.

[16] Bharucha AE, Batey-Schaefer B, Cleary PA, et al. Delayed gastric emptying is associated with early and long-term hyperglycemia in type 1 diabetes mellitus[J]. Gastroenterology, 2015, 149(2): 330-339.

[17] Bian RW, Lou QL, Gu LB, et al. Delayed gastric emptying is related to cardiovascular autonomic neuropathy in Chinese patients with type 2 diabetes[J]. Acta Gastroenterol Belg, 2011, 74(1): 28-33.

[18] Moţăţăianu A, Maier S, Bajko Z, et al. Cardiac autonomic neuropathy in type 1 and type 2 diabetes patients[J]. BMC Neurol, 2018, 18: 126.

[19] Chassagne P, Capet C, Verdonck A, et al. Does age influence the gastric emptying of solids?[J]. Am J Gastroenterol, 2003, 98(7): 1659-1661.

[20] Hellmig S, von Schöning F, Gadow C, et al. Gastric emptying time of fluids and solids in healthy subjects determined by13C breath tests: influence of age, sex and body mass index[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2006, 21(12): 1832-1838.

[21] Javadi H, Bayani H, Mogharrabi M, et al. Relation between clinical features and gastric emptying time in diabetic patients[J]. Nucl Med Rev, 2015, 18(1): 3-6.

[22] Sfarti C, Trifan A, Hutanasu C, et al. Prevalence of gastroparesis in type 1 diabetes mellitus and its relationship to dyspeptic symptoms[J]. J Gastrointest Liver Dis, 2010, 19(3): 279-284.

[23] Watson LE, Xie C, Wang XY, et al. Gastric emptying in patients with wellcontrolled type 2 diabetes compared with young and older control subjects without diabetes[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2019, 104(8): 3311-3319.

[24] Koch KL, Hasler WL, Yates KP, et al. Baseline features and differences in 48 week clinical outcomes in patients with gastroparesis and type 1vstype 2 diabetes[J]. Neurogastroenterol Motil, 2016, 28(7): 1001-1015.

[25] Marathe CS, Rayner CK, Jones KL, et al. Relationships between gastric emptying, postprandial glycemia, and incretin hormones[J]. Diabetes Care, 2013, 36(5): 1396-1405.

[26] Enç FY, Imeryüz N, Akin L, et al. Inhibition of gastric emptying by acarbose is correlated with GLP-1 response and accompanied by CCK release[J]. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2001, 281(3): G752-G763.

[27] Gentilcore D, Bryant B, Wishart JM, et al. Acarbose attenuates the hypotensive response to sucrose and slows gastric emptying in the elderly[J]. Am J Med, 2005, 118(11): 1289.

[28] Hücking K, Kostic Z, Pox C, et al. α-Glucosidase inhibition (acarbose) fails to enhance secretion of glucagon-like peptide 1 (7-36 amide) and to delay gastric emptying in type 2 diabetic patients[J]. Diabet Med, 2005, 22(4): 470-476.

[29] Parthasarathy G, Kudva YC, Low PA, et al. Relationship between gastric emptying and diurnal glycemic control in type 1 diabetes mellitus: a randomized trial[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2017, 102(2): 398-406.

[30] Homko C, Siraj ES, Parkman HP. The impact of gastroparesis on diabetes control: patient perceptions[J]. J Diabetes Complications, 2016, 30(5): 826-829.

[31] Chaudhuri TK, Fink S. Gastric emptying in human disease states[J]. Am J Gastroenterol, 1991, 86(5): 533-538.

[32] Phillips LK, Rayner CK, Jones KL, et al. Measurement of gastric emptying in diabetes[J]. J Diabetes Complications, 2014, 28(6): 894-903.

[33] Chase HP, Saib SZ, MacKenzie T, et al. Post-prandial glucose excursions following four methods of bolus insulin administration in subjects with type 1 diabetes[J]. Diabet Med, 2002, 19(4): 317-321.

[34] Piechowiak K, Dzygalo K, Szypowska A. The additional dose of insulin for high-protein mixed meal provides better glycemic control in children with type 1 diabetes on insulin pumps: randomized cross-over study[J]. Pediatr Diabetes, 2017, 18(8): 861-868.

[35] O'Connell MA, Gilbertson HR, Donath SM, et al. Optimizing postprandial glycemia in pediatric patients with type 1 diabetes using insulin pump therapy: impact of glycemic index and prandial bolus type[J]. Diabetes Care, 2008, 31(8): 1491-1495.