颅内外血栓在系统性红斑狼疮患儿中的发生情况比较*

邓江红，李彩凤，韩彤昕，邝伟英，王江，张俊梅，檀晓华，李超，李妍，朴玉蓉，李士朋

[国家儿童医学中心（首都医科大学附属北京儿童医院） 风湿免疫科，北京 100045]

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus,SLE）是一种累及多系统的慢性、异质性自身免疫性疾病。与成人SLE 相比，儿童期发病的SLE 病死率更高，主要器官受累和发生各类并发症的比例更高[1]。血栓事件是SLE 的严重并发症之一，也是导致狼疮患儿病死的重要原因[2]。既往的研究表明，SLE 本身是发生血栓事件的独立危险因素[3]。在狼疮合并血栓事件中，既包括外周动静脉血栓，又包括颅内血栓，其中包括罕见的脑静脉窦血栓形成（cerebral venous sinus thrombosis, CVST）[4]。在儿童狼疮中，不同部位血栓发生情况及相关危险因素尚不明确。

本研究对北京儿童医院新确诊的儿童SLE 合并血栓患者进行回顾性分析，研究儿童期发病的SLE 患者颅内、颅外血栓的发生情况，并比较其临床特点及实验室指标等因素，旨在发现SLE 患儿发生颅内、外血栓的危险因素，为有效地预防和早期诊断血栓性疾病奠定基础。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2006年1月—2019年12月首都医科大学附属北京儿童医院收治的SLE 患儿。纳入标准：年龄＜18 岁；诊断为SLE；诊断为动脉或静脉血栓。SLE 的诊断依据1997年美国风湿病学会修订的分类标准[5]。血栓的诊断依据临床表现和影像学方法评估，包括多普勒超声检查、血管造影、CT 或核磁共振等。

1.2 方法

收集所有符合纳入标准的患儿人口学资料（性别、年龄、出生日期等）、临床表现、活动度评估及治疗、病程及随访资料等，并收集实验室检查数据及血栓相关数据等，包括血细胞计数、D 二聚体、自身免疫性和血管炎症标记物（抗核抗体、抗双链DNA、可提取核抗原抗体ENA、C 反应蛋白、C3、C4、尿蛋白等）。

1.3 统计学方法

数据分析采用SPSS 25 统计软件，计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较用t检验，计数资料以构成比或率（%）表示，比较用Fisher 确切概率法，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 人口学资料

本研究共收治SLE 患儿1395 例，其中合并血栓患儿27 例。合并血栓患儿中6 例（22.22%）发生颅内血栓作为颅内血栓组，21 例（77.78%）发生颅外血栓作为颅外血栓组。颅内血栓组全部为女性；平均年龄（12.74±0.54）岁；从诊断SLE 到血栓形成的平均时间为（22.7±9.4）d（诊断前10 d 到诊断后2 个月）。颅外血栓组中女性15 例，男性6 例；平均年龄（11.66±0.45）岁，从诊断SLE 到血栓形成的平均时间为（118.5±54.4）d（诊断后5d 到1年）。两组人口学资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.2 两组SLE 临床表现比较

颅内血栓组中1 例为脑梗死患儿，以偏瘫为主要表现，影像学检查提示为侧脑室体旁及豆状核区、双侧半卵圆中心血栓形成；5 例为CVST 患儿，5 例患者共累及11 个静脉窦部位血栓形成，其中横窦血栓形成最常见（5/11，45%），其次为乙状窦血栓形成（3/11，27%）、上矢状窦血栓形成（2/11，18%）和直窦血栓形成（1/11，9%）。临床表现主要为神经系统症状、持续头痛、恶心和/或呕吐、头晕。颅外血栓组中最常见出现血栓的部位为股总静脉（10/21，47%），其次为髂外静脉（8/21，38%），股深浅静脉血栓居第3 位（5/21，24%）。临床症状主要表现为栓塞部位的局部症状，有8 例无明显临床症状，其中5 例为透析患者。两组合并肾脏受累、神经系统受累比例比较，差异有统计学意义（P＜0.05），颅外血栓组合并肾脏受累比例较颅内血栓组高（P＜0.05），颅内血栓组合并神经系统受累比例较颅外血栓组高（P＜0.05）。两组诊断SLE 时SLE 疾病活动指数（SLEDAI）、诊断血栓时SLEDAI 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

2.3 两组实验室检查结果及预后

两组Hb、尿蛋白、C3、C4 比较，差异有统计学意义（P＜0.05），颅外血栓组的Hb、C3、C4 水平较颅内血栓组低，尿蛋白水平较颅内血栓组高（P＜0.05）（见表3）。颅内血栓组均行腰椎穿刺。脑脊液病原菌试验（细菌、病毒、真菌）均为阴性。两组均给予了激素及免疫抑制剂（环磷酰胺或吗替麦考酚酯等）治疗原发病，患儿明确诊断血栓后均接受规范抗凝治疗，未出现溶栓相关的并发症。患儿均进行规律随访，时间1 个月至3年。两组血栓均有一定程度的好转，其中颅内血栓组1 例（16.7%）患儿血栓消失再通，颅外血栓组11 例（52.4%）患儿血栓消失再通。两组均未发生血栓相关的病死事件。

表1 两组人口学资料比较

表2 两组SLE 临床表现比较

表3 两组实验室检查比较

3 讨论

SLE 合并血栓，尤其是颅内血栓相对少见。北京儿童医院作为国家儿童医学中心，每年收治大量来自全国各地的SLE 患儿，过去14年的1 395 例狼疮入院患儿中，仅有27 例合并血栓[6]。本研究中颅内血栓患儿均是女性，女性颅内血栓尤其是CVST 的高发病率与成人SLE 的研究结果相似[7]。颅内血栓的临床表现无特异性，患儿均有神经系统表现如头痛、呕吐等，而SLE 中枢神经系统受累也可出现类似的表现[8]，因此儿童期发病的SLE 中孤立的颅内血栓诊断仍然是一个特别的挑战。大多数狼疮头痛是慢性的，不伴有颅内压升高或其他神经症状，严重、持续的头痛更需注意颅内静脉窦血栓的诊断。除头痛外，约半数血栓患儿还出现其他神经系统症状，如癫痫发作、乳头水肿和提示血栓形成部位的偏瘫。该症状也是影像学评估的适应证[9]，影像学检查对颅内血栓形成和SLE 神经系统受累有非常重要的鉴别价值。因此需完善必要的辅助检查如头颅影像学检查或脑脊液检查，尤其是怀疑CVST 时，影像学检查是确诊的有效工具[9]。颅外静脉血栓中又以股总静脉及髂外静脉最为常见，提示狼疮本身为血管炎症病变，存在血流淤滞、血管内皮受损等易导致血栓的因素，且本研究中有5 例患儿为透析后无症状的导管相关的深静脉血栓，故在常规筛查中需注意血栓性疾病的筛查，以提高该病的检出率。

从发病时间上来看，颅内血栓组早于颅外血栓组，差异无统计学意义，可能与样本量少有关。颅内血栓组发病时间较短可能是由于其神经系统症状更易引起重视，更容易被早期发现。已有研究发现狼疮性肾炎患儿发生血栓性疾病的风险明显增加[10]，特别是伴有大量蛋白尿的肾病患儿更容易发生深静脉血栓[11]。另外，肾脏病变相关的低蛋白血症、高凝状态及继发的高脂血症等都是易发生血栓的高危因素[12]，膜性肾病后由于抗血栓因子丢失而导致高凝状态也可能参与血栓形成[13]。颅内、外血栓患儿的这些差异提示2 类血栓的发病机制可能不尽相同，有待于未来进一步深入研究。发生血栓患儿在诊断时和血栓时的SLEDAI评分均明显升高，与既往研究一致[14]，虽两组之间无明显差异，但平均SLEDAI ＞ 9，属于疾病中重度活动状态，提示对于中重度狼疮患儿，需密切注意血栓发生的风险。

从实验室检查结果来看，颅外血栓组Hb 水平更低，尿蛋白明显升高，补体水平明显降低，而这些指标均与病情活动度有关，提示颅外血栓患儿病情活动更明显，进一步提示可能不同的机制或触发因素参与颅内外血栓的发生。有待于未来更深入的研究去揭示这一原因。笔者前期的研究也发现，肾脏受累、D-二聚体升高的患儿更需警惕血栓发生[6]，这些指标能否成为血栓的早期预警指标，需要大样本的病例对照研究进一步证实，但至少提示该类患儿应加强临床监测血栓的风险，必要时早期加用小剂量抗凝治疗预防血栓形成。另外，虽然文献报道抗磷脂抗体阳性的患儿发生血栓的风险较高，但笔者前期研究发现抗磷脂抗体阳性与阴性患儿发生血栓的时间、血栓的恢复时间及血栓累及部位比较，差异无统计学意义。本研究中发现抗磷脂抗体在颅内外血栓的患儿中也无差异。有待于进一步的研究揭示其原因。

本研究中引起血栓的潜在原因是SLE，这些患儿SLE 活动性高，病情进展迅速，均采用糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗[15]，并根据目前对儿童血栓的治疗指南推荐，对血栓患儿给予积极抗凝治疗，取得良好的疗效[16]。本研究中患儿均获得较好的疗效，这与早期诊断和及时治疗有关。

但本研究也有一定的局限性。由于本研究是单中心的回顾性研究，且血栓患儿数较少，尤其是颅内血栓的患儿更为罕见，尤其是没有无血栓的对照组，不利于得出确定性的结论，但本研究结果为今后开展更大样本和更深入的研究提供了线索和思路。

综上所述，本研究发现SLE 合并颅内、外血栓形成有不同的特点，可能涉及不同的发病机制。神经系统症状是颅内血栓最常见的症状，颅内血栓以CVST更为多见，横窦是CVST 最常见的部位。合并肾脏受累的患儿更易发生颅外血栓。早期诊断、积极治疗、结合抗凝治疗可明显改善儿童期发病的SLE 合并血栓患儿的预后。