CCDC88C基因突变致脊髓小脑性共济失调40型1例

赵日光，赵琨，郝朝伟，李福兴，赵娜，苏红军

(天津市宝坻区人民医院神经内科，天津301800)

脊髓小脑性共济失调(spinocerebellar ataxias，SCAs)是遗传性共济失调的主要类型，以进行性共济失调为其特征性的临床表现，还可伴有眼球运动障碍、视神经萎缩、视网膜色素变性、锥体束征、锥体外系体征、肌萎缩、周围神经病和痴呆等。该病多为常染色体显性遗传，已明确的致病基因达48个，具有高度基因和临床异质性，目前对不同基因型的自然史研究逐步深入，不同基因背景下疾病进展速度和主要临床表现各异[1-5]。本研究报告1例因含卷曲螺旋域蛋白88C基因(coiled-coil domain containing 88C,CCDC88C)突变致脊髓小脑性共济失调40型(SCA40)的病例。

1 病历资料

1.1基本情况 患者女，44岁，汉族，因“渐进性走路不稳 18个月、双手笨拙4个月”于2020年4月6日入我院。患者于入院前18个月无诱因出现走路不稳，走夜路时症状无加重，伴腰部疼痛，无言语不清，无头晕，无视物不清及视物成双，无智力下降、情绪异常，无尿便障碍，走路不稳逐渐加重。于2019年3月24日就诊天津市宝坻区人民医院门诊，脊椎MRI示退行性脊椎病，颈3-4、颈4-5、颈5-6、颈6-7间盘略后突出，腰3-4、腰4-5间盘膨出伴后突，神经电生理示下肢神经源性损害，诊断为“腰椎病”，予以“维生素B1、甲钴胺”治疗，症状无改善。2019年6月18日查头颅MRI示小脑轻度萎缩，诊断为“小脑性共济失调”。患者走路不稳缓慢加重，于入院前4个月出现双手活动笨拙，灵活性差，扣纽扣、穿袜子动作笨拙，尚可胜任日常家务工作，为求进一步诊疗入住我院。患者否认高血压、糖尿病、冠心病史，无食物、药物过敏史，无饮酒嗜好，无药物应用史。家族中其父亲在61岁时出现走路不稳，3年后卧床而去世；母亲及弟弟体健；女儿体健。

1.2体格检查 入院查体：血压130/80 mmHg，神志清楚，言语欠清晰，视野无缺损，左右瞳孔直径均为3 mm，对光反射(+)，双眼球各向运动正常，未见眼震。额纹对称，双侧鼻唇沟对称，双侧软腭抬举一致，双侧咽反射(+)，伸舌居中。四肢肌张力减低，双上肢及双下肢近端肌力Ⅴ级，双手握力Ⅴ-级，双足背屈力弱，双上肢腱反射(++)，双下肢腱反射(+)，指鼻试验欠稳准，跟膝胫试验不准，宽基底步态，闭目难立征(+)，深浅感觉正常，双侧Babinski sign(+)。共济失调等级评价量表(scale for assessment and rating of ataxia, SARA)评分12/40。入院初步诊断：共济失调原因待查：脊髓小脑性共济失调待排？

2 实验室检查

2020年4月7日于我院医学检验中心采集患者静脉血8 mL行血常规及生化指标检测。采用全自动血细胞分析仪(Hematology System ADVIA 2120,德国西门子公司)分析血常规，结果显示血红蛋白(Hb)149 g/L，WBC 3.9×109/L，PLT 170×109/L。ELISA法测定结果：血清叶酸5.1 ng/mL，维生素B12550 pg/mL，游离T34.69 pmol/L，游离T412.51 pmol/L，抗核抗体谱阴性，HIV及梅毒抗体均阴性，糖基类抗原125、糖基类抗原153、糖基类抗原199、神经元特异性烯醇化酶、细胞角蛋白19片段、癌胚抗原、甲胎蛋白均在参考范围内。

2020年4月10日8时采集患者空腹外周静脉血5 mL，EDTA-K2抗凝，颠倒混匀；4 ℃条件下即刻分离血浆：1 000 r/min离心10 min，小心吸出血浆，12 000 r/min离心10 min，去除残余的细胞或碎片，干冰运输送样。委托广州金域医学检验中心行SCAs相关动态突变检测和全外显子测序(whole-exome sequencing，WES)。在Illumina平台应用NovaSeq 6000测序仪进行高通量测序，测序结果比对人类基因突变数据库(The Human Gene Mutation Database,HGMD)、ClinVar数据库、在线人类孟德尔遗传数据库(Online Mendelian Inheritance in Man,OMIM)，对发现的基因变异通过Sanger测序进行验证。基因测序发现CCDC88C基因(NM_001080414.3)Exon10杂合突变c.896T>C(p.Ile299Thr)(图1)，未发现共济失调相关的其他致病基因变异。

3 讨论

本例患者42岁起病，首发症状为下肢共济失调，1年后累及上肢，伴有周围神经损害及锥体束征，头颅MRI示轻度小脑萎缩，基因检测发现CCDC88C基因突变，综合上述资料，经临床诊断为SCA40。其父亲于61岁时出现走路不稳，有家族遗传可能，建议家系中有血缘关系的亲属进行基因学检测，以完善遗传谱系分析、明确病因学诊断，但因经济及社会原因目前尚未征得患者及其家属同意。此突变位点是否为该患者的致病基因和致病位点，尚需进一步完善家系分析以证实。

SCAs是神经系统遗传变性疾病，具有高度基因和临床异质性，其中SCA40是极为罕见的亚型，目前仅有中国香港(NM_001080414:c. 1391 G>A)和波兰(NM_001080414:c.127G>A)2个家系报道[6-7]。CCDC88C基因定位于14q32.11-q32.12，该基因座又被国际人类基因组组织(The Human Genome Organisation,HUGO) (http://www. genenames.org/)命名为SCA40或含高频亮氨酸残基的Dvl相关蛋白基因。CCDC88C在小脑中的表达量较高，该基因突变引起位于CCDC88C的HOOK结构域功能异常。Tsoi等[6]研究发现，该基因突变通过调节c-Jun N末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)/caspase-3凋亡信号通路致病。该基因突变引起JNK过度磷酸化，上调caspase-3活性，诱发细胞凋亡。

SCA40的临床特征目前尚缺乏系统的资料。该患者目前表现主要为渐进性的共济失调，伴有周围神经损害、锥体束征阳性。Tsoi等[6]报道中国香港一家系成员的临床特征为在40岁以后隐匿起病、缓慢进展，首发症状为小脑性共济失调，伴有垂直凝视障碍、轻度痉挛性截瘫，MRI可见脑桥小脑萎缩，发病约10年后需要拄拐，近20年后需坐轮椅。Leńska-Mieciek等[7]报道波兰一家系发病年龄在33岁以后，首发症状为震颤，有轻度共济失调、帕金森综合征、腱反射活跃和认知功能障碍，20余年后活动受限，影像学检查示无脑桥小脑萎缩。以上提示该病的临床表现可能与种族[8]、基因突变位点等因素有关。该患者需继续动态追踪疾病自然史，为SCA40提供更多的临床特征资料。

SCAs目前尚无疾病修饰性治疗药物，主要是对症治疗改善症状。多数使用调节离子通道或小脑细胞生理功能的药物，如利鲁唑、伐仑克林、乙酰唑胺、丁螺环酮、氯唑沙宗、丙戊酸、西酞普兰、辅酶Q10，可能会改善共济失调症状；颅磁刺激、康复训练等有助于提高生活质量[9]。该患者给予辅酶Q10 10 mg tid，维生素B1 10 mg tid，甲钴胺0.5 mg tid，康复训练，2个月后门诊随访症状体征略有进展，SARA评分11/40。产前遗传咨询对降低患儿出生有重要意义。随SCAs不同亚型的分子遗传学特征、发病机制进一步深入研究，可能发现该疾病修饰性治疗的药物[3]。