强化阿托伐他汀联合法舒地尔治疗冠状动脉慢血流患者的临床效果△

李立卓，郑 梅，彭文华，赵清珍，刘 刚，刘 超

（1.河北医科大学第一医院心内一科，石家庄 050031；2.石家庄市第一医院心内三科，石家庄 050011；3.中日友好医院心内科，北京 100029）

冠状动脉慢血流（coronary slow flow，CSF）由Tambe等［1］首次提出。即除外严重冠状动脉狭窄、冠状动脉血运重建、冠状动脉扩张、冠状动脉痉挛、血栓、气体栓塞、心脏瓣膜病、心肌病等因素的影响，冠状动脉造影检查未发现冠状动脉存在明显病变，但冠状动脉的血流灌注却出现延迟的现象。本研究在常规治疗的基础上加用强化阿托伐他汀与法舒地尔，同时监测血清高敏C-反应蛋白（high-sensitivity C reactive protein，hs-CRP）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素（interleukin，IL）-1，一氧化氮（nitric oxide，NO）的浓度，进而探讨两者联合治疗CSF的临床效果及机制。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选择2016年8月至2018年1月因胸痛在河北医科大学第一医院住院，经冠状动脉造影诊断为CSF的患者72例纳入研究，其中男48例，女24例，年龄为（56.1±8.97）岁。剔除标准：（1）造影前经非创伤性激发试验诊断为冠状动脉痉挛的患者；（2）冠状动脉介入治疗中及介入治疗后出现的慢血流患者；（3）心脏瓣膜病、先天性心脏病、心肌病、肺栓塞患者；（4）痛风、外周血管疾病、心力衰竭、肝及肺、肾功能不全、感染、近期外科手术、肿瘤、结缔组织疾病及近期使用降脂药的患者。本研究符合伦理学标准，并已取得受试者知情同意。

1.2 冠状动脉慢血流诊断标准

选择性冠状动脉造影采用Judkins法，入路为桡动脉，造影证实无明显冠状动脉狭窄、扩张、栓塞，任何一支或数支冠状动脉血流符合CSF定义，图像采集速度为30帧/s，采用校正的心肌梗死溶栓试验（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）帧数（corrected TIMI frame count，CTFC）计数诊断。根据TIMI帧数法记录造影剂从进入某支冠状动脉开始，直到到达该支冠状动脉远端标记处的帧数。由于冠状动脉左前降支比回旋支和右冠状动脉略长，通常将造影剂开始着色至通过左前降支的帧数除以1.7，所以经过血管长度的校正后，就得到了CTFC。CTFC>27帧定义为CSF［7］。

1.3 实验分组及干预方法

CSF患者按随机数字表法分为强化他汀治疗组（36例）和联合用药组（36例）。所有患者均给予阿司匹林100 mg/d，强化组给予阿托伐他汀（辉瑞）40 mg/晚；联合组给予阿托伐他汀40 mg/晚，法舒地尔（天津红日药业股份有限公司）60 mg/d（14 d）静脉注射。积极控制患者原发性高血压（高血压）、糖尿病等并发疾病。如治疗期间出现肌痛或肌病，或肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）>3倍正常参考值高限、或丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）>3倍正常参考值高限等严重不良反应，停药观察或减量。

1.4 观察指标及结果分析

所有入组患者入院时记录其一般情况，包括年龄、性别、身高、体质量、吸烟与否、血压、心率及其所并发疾病情况。并于干预后6个月时检测血清hs-CRP、TNF-α、IL-1及NO浓度。同时于干预后6个月时复查冠状动脉造影再次评估冠状动脉血流状态。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较

两组患者在年龄、性别、身高、体质量、吸烟与否、血压、心率及并发疾病等比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表1和表2。

表1 两组患者计数基线资料比较 ［n=34，n（%）］

表2 两组患者计量基线资料比较 ［n=34，］

表2 两组患者计量基线资料比较 ［n=34，］

2.2 两组患者治疗前后冠状动脉血流速度比较

治疗前两组患者各支冠状动脉血流速度比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗6个月后，强化他汀组及联合用药组患者各支冠状动脉血流速度均比治疗前改善，差异有统计学意义（P<0.05）；且联合用药组患者各支冠状动脉血流速度改善较强化他汀组显著，差异有统计学意义（P<0.05），详见表3。

表3 强化他汀组及联合用药组患者治疗前后各支冠状动脉血流速度比较 ［帧，n=34，］

表3 强化他汀组及联合用药组患者治疗前后各支冠状动脉血流速度比较 ［帧，n=34，］

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与强化他汀组治疗后比较，1）*P<0.05

2.3 两组患者治疗前后实验室指标比较

治疗前，两组患者血清三酰甘油（triacylglycer⁃ol，TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）及hs-CRP、TNF-α、IL-1、NO浓度比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组患者血清TG、TC、LDL-C、hs-CRP、TNF-α、IL-1浓度均较治疗前明显降低，NO浓度明显升高，差异有统计学意义（P<0.05）；联合用药组患者治疗后与强化他汀组患者治疗后血清TC、TG、LDL-C浓度比较，差异无统计学意义（P>0.05），但hs-CRP、TNF-α及IL-1浓度明显降低，NO浓度明显升高，差异有统计学意义（P<0.05），见表4。

表4 两组患者治疗前后实验室指标比较 ［n=34，］

表4 两组患者治疗前后实验室指标比较 ［n=34，］

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与强化他汀组治疗后比较，1）*P<0.05

3 讨论

CSF现象自1972年提出后，随着冠状动脉造影的普及，发现的CSF患者明显增多。目前研究表明，CSF现象可引起心绞痛、心律失常、急性心肌梗死甚至猝死的发生，严重影响人们的健康。因其所导致的严重心脏事件，CSF现象逐渐被临床所重视。其发生的机制尚不明确，炎症反应、内皮功能受损、微循环障碍、血小板功能紊乱等可能共同参与［3-7］。

本研究将诊断为CSF的患者纳入研究，对于强化阿托伐他汀组而言，治疗6个月后冠状动脉左前降支、左回旋支和右冠状动脉的血流速度均较治疗前有显著改善，血清TC、LDL-C浓度较治疗前降低，同时血清hs-CRP、TNF-α、IL-1浓度明显降低，而NO浓度明显升高，说明阿托伐他汀不仅可通过抑制羟甲基戊二酰辅酶A还原酶，显著降低血脂浓度，同时可通过有效减轻炎症反应、改善内皮功能、减少机体氧化反应、稳定斑块、抗血栓形成等多效性发挥其心血管保护作用。本研究发现，阿托伐他汀可通过增加NO合成，抑制hs-CRP、TNF-α、IL-1等来实现改善内皮功能、炎症反应而起到抗动脉粥样硬化作用，从而改善CSF。

上世纪90年代日本学者发现了Rho激酶，Rho激酶广泛分布在哺乳类动物的组织细胞中，是具有信息传导和分子开关功能的信号多肽［8］。大量的研究表明，Rho激酶表达上调促进炎症、氧化应激、血栓形成和纤维化的各种因子，下调内皮型NO合酶，与动脉粥样硬化、冠状动脉血管痉挛、高血压、心肌梗死、心力衰竭及再狭窄等重要心血管疾病的发生、发展密切相关。法舒地尔是日本旭化成株式会社和名古屋大学药理学研究室合作开发的一种新型异喹啉磺胺衍生物，是一种高效的血管扩张药，是选择性Rho激酶抑制剂。本研究中，阿托伐他汀联合法舒地尔组患者治疗6个月后血清hs-CRP、TNF-α、IL-1及NO浓度改变状况优于强化阿托伐他汀组，差异有统计学意义（P<0.05）。有研究显示，Rho激酶抑制剂法舒地尔能够改善高胆固醇血症所导致的内皮功能异常［9］。其亦可通过抑制核因子（nuclear factor κB，F κB）和IL-8间接减少TNF-α和IL-1产生，减轻炎症反应［10］。以上研究结果，与本研究结果基本一致。本研究中，阿托伐他汀联合法舒地尔组患者治疗6个月后冠状动脉血流改善状况亦优于强化阿托伐他汀组，出现了较长时间临床获益。Nohria等［11］在一项针对冠状动脉粥样硬化心脏病（冠心病）的研究中首次发现，他汀类药物可以抑制Rho激酶的活性，可显著改善内皮功能。亦有研究发现，他汀类药物的多效性是通过抑制胆固醇生物合成过程中类异戊二烯介质的合成，阻止Rho激酶的激活，改变了Rho激酶的信号途径而实现的［12］。考虑可能是法舒地尔和阿托伐他汀在抑制Rho激酶所介导的炎症反应、氧化应激，内皮功能损伤等多方面存在共同的作用位点，存在协同作用，虽为联合短期应用，但上述作用无论是在分子水平、细胞水平以及其对心血管疾病病理过程的影响，均强于单独应用他汀类药物，从而引起了较长时间临床获益。

综上所述，强化阿托伐他汀联合法舒地尔治疗CSF患者，可通过改善其内皮功能障碍和炎症反应等因素，明显改善冠状动脉血流状况，进而有效地提高CSF患者的临床疗效。两药合用通过其协同作用效果优于单独强化阿托伐他汀治疗。但本研究样本量较小，随访时间较短，且目前国内法舒地尔只有静脉制剂无口服剂型，限制了其长期应用，存在不足及局限性，二者联用对CSF长期的临床疗效及机制尚需进一步大规模的研究来证实。