3 种止吐药物在晚期食管癌患者化疗中的药物经济学评价*

万 盟，揭 琼，李 杨，唐慕菲，朱余兵

南京医科大学附属南京医院，南京市第一医院药学部，南京210006

食管癌作为我国恶性肿瘤常见病之一，早期症状不明显，多数临床发现已到中晚期，致无根治性手术机会。化疗是不可手术局部晚期食管癌的标准治疗方案[1]。在化疗过程中，最常见的不良反应为恶心和呕吐，也是导致肿瘤患者治疗依从性低的重要原因之一[2]。有研究发现，若化疗过程中未使用呕吐预防用药，约80%的化疗患者会出现恶心或呕吐反应[3]。严重的恶心呕吐还会引发患者脱水、电解质失衡、营养不良。随着五羟色胺（5-HT3）受体拮抗剂、特别是亲和力较强的5-HT3 受体拮抗剂在临床的应用，患者化疗所致恶心、呕吐等消化道不良反应已明显减轻。目前本院常用的主要止吐剂有帕洛诺司琼、阿扎司琼与托烷司琼。现研究对比三者预防化疗所致恶心、呕吐的效果，并对三种用药方案进行成本-效果分析，比较它们之间的经济性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018 年1 月～2019 年12 月收治的晚期食管癌患者124 例，所有患者均经病理学或组织细胞学确诊为鳞状细胞癌，接受均一化疗方案：采用多西他赛+顺铂方案（DP 方案）进行化疗。随机分为帕洛诺司琼组、阿扎司琼组及托烷司琼组。帕洛诺司琼组40 例；阿扎司琼组41 例；托烷司琼组43 例。TNM 分期为Ⅲ期及Ⅳ期，均有经影像学检查客观可测量病灶。其中男79 例，女45 例，年龄35～81 岁，平均（61.74±12.43）岁。所有患者化疗前KPS 评分≥70 分，血常规、肝肾功能等指标均正常，无化疗禁忌症。所有患者均给予DP 方案化疗，化疗前24 h 内无恶心、呕吐，且未行止吐处理。

3 组患者在性别、年龄、生活习惯、分期方面比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。所有患者或家属知情且签署知情同意书。

1.2 治疗方案

1.2.1 化疗方案及应用方法 采用DP 方案： 化疗前1 天、当天、化疗后1 天，口服8 mg 地塞米松，2次/天。化疗采用多西他赛75 mg·m-2+5%葡萄糖溶液250 mL，静滴60 min，为第1 天、第8 天；静脉滴注顺铂75 mg·m-2+0.9%氯化钠注射液500 mL，第1～3 天。帕洛诺司琼2.5 mg 在第1 天、第3 天、第8天；阿扎司琼10 mg 与托烷司琼5 mg 在第1 天、第2 天、第3 天、第8 天应用化疗药物前30 min 滴注，预防止吐。化疗后根据患者呕吐情况，各组给予相应药物治疗呕吐。3 组患者均不给予其他药物止吐。其余药物均正常使用，未干预临床的药物选择。

1.2.2 主要药物 多西他赛注射液 （江苏恒瑞医药，批号：171217AF，价格：317.82 元），顺铂注射液（江苏豪森药业，批号：180102，价格：19.79 元），帕洛诺司琼注射液 （江苏正大天晴药业，批号：1805131，价格：53.9 元），盐酸阿扎司琼氯化钠注射液（江苏正大天晴药业，批号：1801151，价格：45.7元），甲磺酸托烷司琼注射液（北京华素制药，批号：1802141，价格：66.5 元）。

1.3 观察指标

患者分组后，对其进行随访。通过MAT 量表与FLIE 量表对急性化疗相关恶心呕吐（CINV）和延迟性CINV 的情况进行评估。评估CINV 对患者生活功能的影响。记录化疗后头痛、腹胀、反酸、发热等不良反应；定期复查血常规、肝肾功能、电解质情况。

1.4 疗效判定标准

急性期规定为化疗开始的24 h 内；延迟期规定为化疗开始的24～120 h。呕吐缓解定义为无呕吐且未使用解救药物；恶心缓解规定为MAT 恶心程度评分≤2 分。

FLIE 是一个有效评估恶心呕吐影响患者生活质量的特异性问卷[4]。FLIE 包含恶心、呕吐两个维度，每个维度有9 项条目，评估恶心、呕吐是否发生，对日常活动如进餐、休闲活动、社交等方面的影响。FLIE 分数采用专门的测量和统计方法计算，在7 分表示无影响的题中，分数越高提示CINV 对生活功能影响越小。在1 分表示无影响的题中，分数越低提示CINV 对生活功能影响越小。

1.5 成本的确定

成本包括了直接、间接和隐性成本。由于患者和家属误工等间接成本和隐性成本不确定因素多，难以获取，故本研究不列入统计，只考虑直接医疗成本。基于医疗提供者角度，此直接医疗成本包括药物费用、检查化验费用、诊疗费用、材料费用、护理床位费用。其中药物费用包括化疗药物、止吐药物、其他辅助药物等；检查化验费用主要包括CT、血常规、生化检查、心电图、肿瘤标志物等；诊疗费用包括诊查费和治疗费等；材料费用为医疗材料消耗；护理等。所有费用信息来自患者住院费用账单明细表。药物经济学评价方法采用增量成本-效果分析，效果无差异时基于最小成本法。

1.6 敏感性分析

在药物经济研究中，数据的不确定性对分析结果会产生影响，因此需要进一步作敏感性分析。研究考察药价变化对结果产生的影响，假设止吐药品下降20%，进行单因素敏感度分析，计算药价下降之后的增量成本-效果比，同时采用Bootstrap 分析法对各组成本进行概率敏感性分析[5]。该方法利用概率理论，基于原始样本的非参数分布，进行可放回的重复随机抽样，生成一系列Bootstrap 样本，继而从研究中得到上千次全样本的点估计值，结合不同的意愿支付阈值，最终形成增量成本-效果的置信区间，绘制成本效果可接受曲线。

1.7 统计学处理

应用SPSS 20.0 软件对数据进行处理，结果比较采用χ2检验及t 检验。以P＜0.05 表示差异有统计学意义。Bootstrap 敏感度分析在Excel 2019 中进行。

2 结果

2.1 对恶心和呕吐反应的影响

在接受化疗止吐方案后，在缓解恶心方面，帕洛诺司琼组一周期化疗的恶心缓解率为70%；阿扎司琼组缓解率为61%；托烷司琼组为57.5%。帕洛诺司琼的恶心缓解率高于阿扎司琼与托烷司琼，但无统计学差异。

在控制呕吐方面，帕洛诺司琼组呕吐缓解率为85%，缓解率高于其他两组（阿扎司琼组为75.6%。托烷司琼组为67.4%），也没有统计学差异。

2.2 对患者FLIE 问卷评分的影响

开始化疗第6 天采用FLIE 问卷，评估患者使用帕洛诺司琼、阿扎司琼与托烷司琼对其生活质量相关功能评分的影响。问卷项目得分汇总情况：3 个组恶心与呕吐反应在发生、娱乐休闲、处理家务、用餐、喝饮料、亲友共聚、日常正常生活、最亲近人生活困苦方面没有统计学差异。见表1。

2.3 药物选择成本比较

3 组患者经过化疗，帕洛诺司琼、阿扎司琼和托烷司琼费用平均分别为299.15 元、324.36 元和494.88 元；而3 组平均总费用分别为7019.76 元、7098.44 元和8129.45 元。托烷司琼组高于其他两组，费用比较有显著性差异（P＜0.05）。

2.4 成本-效果分析

基于恶心、呕吐缓解率，对3 个组进行成本-效果分析。由于效果指标无统计显著差异，因此采用最小成本法，成本越低，则经济性越好。托烷司琼组人均成本最高，经济性最差，帕洛诺司琼经济性最高。见表2。

2.5 敏感性分析

考虑药品价格的调整对结果产生的影响，假设药价下降20%，进行单因素敏感性分析。结果3 种方案受参数影响不大，见表3。帕洛诺司琼组费用仍最低，托烷司琼较高。因此，成本-效果分析的结果较为可靠。

表1 3 组药物选择对患者FLIE 问卷恶心与呕吐评分的影响

表3 3 种止吐药敏感性分析

为验证基础分析结果的稳健性，本研究采用Bootstrap 分析法对3 组成本进行了概率敏感性分析。结果显示，无论是控制缓解恶心还是呕吐方面，帕诺洛司琼具有经济性的概率始终最高 （超过50%），且随着意愿支付阈值的增加，帕诺洛司琼最经济的概率也在增加，与基础研究中帕诺洛司琼最经济的结论一致，表明结果稳健。

3 讨论

恶心、呕吐是化疗常见的不良反应，特别是在高、中致吐性化疗药物化疗时发生率更加高，严重恶心会极大地影响患者生活质量，严重呕吐会引起水电解质失衡、胃肠道黏膜出血、机体自身抵抗力降低、食管癌患者治疗依从性降低，对治疗效果有很大的影响。

随着对5-HT3 及其受体在化疗药物所致恶心、呕吐机制作用中的深入研究，一系列高选择性的5-HT3 受体拮抗剂不断问世，目前5-HT3 受体拮抗剂已成为控制中、高度致吐性化疗引起的呕吐最广泛使用的药物[6]，5-HT3 受体阻断药通过与外周胃肠嗜铬细胞和中枢的5-HT3 受体结合，抑制5-HT3的释放及阻断向呕吐中枢的冲动传入，具有抑制呕吐发生的作用[7]。托烷司琼对外周神经元和中枢神经内5-HT3 受体具有高选择性拮抗作用，一方面可以对呕吐反射中枢外周神经元的突触前5-HT3 受体兴奋进行阻断，另一方面还可对中枢神经系统内5-HT3 受体转递的迷走神经传入后区的作用产生直接影响[8]。

帕洛诺司琼是新型的长效5-HT3 受体拮抗剂，属第二代高选择性药物，与其他5-HT3 药物比较，其亲和力大100 倍，半衰期约40 h。

阿扎司琼对5-HT3 受体有高度的亲和力，对腹部迷走神经向心性纤维上的受体进行阻断，其作用强度与格拉司琼相同，较昂丹司琼强2 倍[9]。

在本研究中，对肿瘤患者化疗后5-HT3 受体拮抗剂进行成本-效果分析。MAT 量表用来测量CINV急性期和延迟性的恶心、呕吐程度[10]。FLIE 量表用于评估CINV 对患者日常生活质量的影响，而不是对于CINV 发生率及严重程度的记录[11]。结果显示，帕洛诺司琼、阿扎司琼与托烷司琼在急性与延迟性恶心与呕吐的控制率方面相似，差异无统计学差异。根据最小成本法，在本研究基础分析中，帕洛诺司琼人均成本最小，经济性最高，而托烷司琼经济性最差。通过采用Bootstrap 分析法对3 组成本进行概率敏感性分析，在缓解恶心和呕吐方面，帕诺洛司琼具有经济性的概率始终最高，与基础分析一致，表明结果稳健。

综上所述，针对化疗的相关胃肠道副反应的治疗，不仅要考虑临床疗效，还要兼顾治疗成本。本院常用的3 种化疗止吐剂帕洛诺司琼、阿扎司琼与托烷司琼均能有效地预防化疗后的恶心、呕吐，其中帕洛诺司琼经济性最佳。考虑到本研究范围较窄，多项效果无统计学显著差异，这可能受样本量偏少影响，下一步将采用多中心、多地区大样本研究，以期获得更为全面确切的研究结果。