免疫系统在绝经后骨质疏松症中的作用

张晓红 高艳丽 袁征 刘钇彤

1.郑州卫生健康职业学院基础医学系，河南 郑州 450000 2.郑州卫生健康职业学院基护教学部，河南 郑州 450000 3.郑州市人民医院健康管理中心，河南 郑州 450000

绝经后骨质疏松症(postmenopausal osteoporosis，PMOP)是指妇女绝经后因卵巢功能减退，雌激素减少而导致骨吸收多于骨形成，出现全身骨量减少，骨的微观结构改变，导致骨的脆性增加和易于发生骨折的代谢性疾病[1]。随着人口老龄化的到来，PMOP的发病率会明显升高，患者数量也将会越来越多。统计学资料显示，在发达国家，PMOP的发生率为38 %[2]。PMOP是一种沉默型的疾病，在发生骨折前，可以没有任何症状。由于这种疾病的诊断和治疗欠缺，目前PMOP已被列为一种重要的公共卫生疾病[3]。女性50岁时终生患骨折的风险为50 %，骨质疏松症导致的各种骨折将会严重影响老年的生活质量[4]。内源性的雌激素水平下降是绝经后骨量流失的主要原因[5]。2000年国外学者提出骨免疫学(osteoimmunology)的概念，认为免疫系统与骨骼系统之间存在着密切联系[6]。近年来，研究发现免疫系统在PMOP的发生、发展过程中起到了十分重要的调节作用。大量的研究者对免疫细胞和细胞因子与骨代谢之间的关系进行了深入的探索。本文从以下几个方面对上述研究进行了简要综述。

1 雌激素对骨代谢的影响

1.1 正常水平的雌激素参与维持正常骨代谢

雌激素是男性和女性骨代谢的主要调节者，一方面，雌激素可以通过直接作用于破骨细胞来抑制骨吸收[7]。Streicher等[8]在研究雌激素对破骨细胞分化的作用时发现，雌激素通过降低破骨细胞前体(osteoclast precursor cells，OCPs)对破骨细胞形成因子(receptor activator of nuclear factor-κ B ligand，RANKL)的反应性来减少破骨细胞的形成。另外，雌激素可以诱导雌激素α受体(ER-α)与支架蛋白(breast cancer anti-estrogen resistance 1，BCAR1)结合，此复合物可以下调肿瘤坏死因子受体相关因子(tumor necrosis factor receptor associated factors 6，TRAF6)的表达，导致核转录因子-κB(nuclear factor-kappa B, NF-κB)的活性下降和RANKL诱导的破骨细胞形成减少[9]。另一方面，雌激素还可以作用于成骨细胞和免疫细胞来间接抑制破骨细胞的形成和活性[7]。此外，雌激素既可以抑制成骨细胞的凋亡，也可以增加成骨细胞的生存时间[10]。成骨细胞和T、B淋巴细胞所生成的RANKL都可以被雌激素所抑制[11]。雌激素也可以调节许多与骨吸收相关的细胞因子，如肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素1(Interleukin-1，IL-1)、白介素6(interleukin-6，IL-6)、巨噬细胞集落刺激因子(macrophage-colony stimulating factor，M-CSF)和前列腺素[7]。大量研究表明，雌激素可以通过直接或间接的作用来影响骨重建，所以正常水平的雌激素对于维护正常的骨代谢至关重要。

1.2 雌激素缺乏加剧骨量流失

妇女绝经后，雌激素水平会迅速下降，导致雌激素的缺乏。雌激素的减少可以促进破骨细胞的生成，破骨细胞的大量增殖和活性的增加会扩大骨小梁的骨吸收面积[12]；此外，雌激素的缺乏能延长破骨细胞的寿命，Martin-Millan等[13]均采用了Cre 重组酶插入的方法，抑制破骨细胞上的雌激素受体的表达，结果发现破骨细胞凋亡减少，存活时间延长，骨小梁骨量降低。骨量丢失的同时，机体会出现代偿反应，间充质细胞会向早期成骨细胞前体增殖和分化。然而，这种代偿机制十分有限，因为雌激素的缺乏将会促进成骨细胞的凋亡。Bradford等[14]使用人成骨细胞研究发现，雌激素减少可以促进成骨细胞凋亡，而补充雌激素后能减少成骨细胞的凋亡。因此，从整体看，在缺乏雌激素的情况下，骨量丢失的速度会快于骨形成的速度[7]。雌激素也参与免疫细胞的调节作用。Eghbali-Fatourechi等[11]对绝经前女性、绝经后女性和雌激素治疗的女性进行研究发现，与绝经前女性和进行雌激素治疗的女性相比，绝经后女性骨髓中的间充质干细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞表达的RANKL量是前面两者的2～3倍。雌激素的缺乏会促进免疫细胞分泌RANKL，从而促进破骨细胞的生成，增加骨吸收。

2 免疫系统与绝经后骨质疏松症

2.1 T淋巴细胞与雌激素相关的骨量丢失

T细胞在雌激素缺乏引起的骨量丢失中扮演着重要角色，对T细胞缺乏的裸鼠和T细胞敲除的野生型小鼠进行去势手术后，它们不会出现骨量丢失和骨微结构改变的现象，但是当对裸鼠重新构建T细胞后再行去势手术，裸鼠会出现骨量减少的表现[15]。另外，雌激素可以抑制胸腺中T细胞的释放。研究发现，雌激素缺乏会促进胸腺释放T细胞进入外周血中，从而扩大骨髓中的T细胞池，T细胞的激活会加剧骨量的丢失[16]。Th17细胞是辅助性T细胞的一种类型，它能分泌IL-17，其可以诱导破骨细胞表达RANKL，从而刺激破骨细胞生成。因此，如果使用IL-17的拮抗剂，骨吸收的作用将可能被抑制[17]。因此，在雌激素缺乏的状态下，T细胞主要发挥着促进骨吸收的作用。

2.2 B淋巴细胞与雌激素相关的骨量丢失

2.3 细胞因子与绝经后骨质疏松

2.3.1TNF-α与雌激素相关的骨量丢失

T细胞可以通过分泌多种细胞因子影响骨平衡，TNF-α就是其中的一种。TNF-α在调节骨代谢过程中发挥着重要作用，其可以刺激骨髓间充质干细胞(bone marrow mesenchymal stem cells，BMSC)分泌RANKL和M-CSF以促进破骨细胞形成，体外实验发现将TNF-α敲除的小鼠摘除卵巢后将不会出现骨量丢失的表现[13,23]。雌激素减少引起T细胞产生TNF-α的机制十分复杂。Cenci等[24]发现 C57BL6小鼠卵巢切除后(雌激素缺乏)会刺激II类反式激活蛋白(CIITA)基因的表达，其转录产物能促进MHCII的分泌，导致骨髓中T细胞的增殖，TNF-α分泌增多。因此，雌激素减少可以引起T细胞增多，进而引起骨代谢紊乱。

2.3.2IL-6与雌激素相关的骨量丢失

IL-6是一种多功能的细胞因子，在体内可由成骨细胞、B细胞等多种细胞分泌[25]。Chen等[26]的研究结果显示，PMOP患者血清中IL-6的水平高于正常女性, 说明IL-6可能参与了骨代谢的调节过程。雌激素可以抑制IL-6的过度表达，且过度表达IL-6会促进破骨细胞分化，同时也会抑制成骨细胞分化，导致骨量丢失[27]。拮抗IL-6或者敲除IL-6基因，可以抑制巨噬细胞增殖，阻止骨小梁破骨细胞的增加[28]。IL-6还能作用于其他细胞因子，例如，IL-6的过度表达会刺激IL-1和TNF-α的表达[29]。因此，IL-6也参与了骨代谢的调节过程。

2.3.3IL-7与雌激素相关的骨量丢失

IL-7主要由骨髓基质细胞产生，是调控淋巴细胞发育的关键性细胞因子[30]。Weitzmann等[31]报道卵巢切除后，IL-7基因的表达量较假手术增加了3倍，而蛋白表达量增加了35 %，这说明雌激素的缺乏可能促进了IL-7的表达。体外研究发现，雌激素减少后，骨髓中的IL-7水平增加，升高的IL-7可以刺激RANKL和TNF-α的表达，导致破骨细胞生成增多，骨吸收作用增强[32]。另外，T细胞对于IL-7发挥作用也至关重要，研究发现IL-7不能导致去势裸鼠出现骨量丢失的症状。当将T细胞注入裸鼠体内，去势小鼠便会出现骨量丢失[33]。因此，在雌激素缺乏时，IL-7促进破骨细胞生成增多，对骨形成的调控起着重要作用。

2.3.4IL-10与雌激素相关的骨量丢失

IL-10是一种重要的免疫调节因子，具有较强的抗炎作用，由辅助T细胞亚群Th2产生[34]。赵莹等[35]对骨质疏松小鼠牙槽骨的研究发现，IL-10对破骨细胞的重聚和活化有抑制作用，并且对骨吸收有保护作用。它可以抑制具有促进骨吸收作用的细胞因子IL-6、TNF-α的分泌，当IL-10的分泌减少，则促进骨吸收的细胞因子增加，骨吸收增强[36]。IL-10还可以通过刺激OPG的分泌，同时抑制RANKL和CSF-1的表达，抑制破骨细胞的分化成熟[37]。总体来说，不同于前面所提到的IL-7、IL-6、TNF-α，IL-10是一种保护骨组织的细胞因子[38]。见图1。

图1 免疫与PMOPFig.1 Immunity and PMOP

3 总结与展望

免疫细胞与骨细胞都在一个共同的骨髓腔微环境中，免疫细胞通过细胞因子来调节破骨细胞和成骨细胞。从整体来看，T细胞参与了雌激素缺失导致的骨量丢失的过程，而B细胞则对骨破坏具有保护作用。多种细胞因子参与了骨代谢的过程，除了上述的TNF-α、IL-6、IL-7、IL-10，还有其他多种细胞因子也参与了骨代谢的过程，比如IL-17、IL-12。不同的细胞因子对于骨代谢的作用是不一样的，TNF-α、IL-6、IL-7能刺激破骨的分化成熟，促进骨吸收，IL-10能抑制骨吸收。因此，免疫系统影响骨代谢的机制十分复杂。目前，PMOP的治疗方法有雌激素替代、钙和维生素D、双膦酸盐等等。虽然目前对于免疫系统如何调节骨代谢的具体机制仍未完全清楚，但是随着对这一领域的深入探索，通过免疫调节这一方法治疗PMOP或许是一个新的治疗手段。