吡格列酮联合炔雌醇环丙孕酮治疗PCOS不孕患者效果观察及对性激素、糖代谢、妊娠的影响

尹树旺，彭丽艳，王立娜，韩秀青

多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome, PCOS)是育龄期妇女常见内分泌代谢性疾病，患病率6%～10%[1]。PCOS具有起病原因多样、临床表现复杂的特点，是引起不孕或早期流产的重要原因[2]。本病主要临床表现为月经不调、无排卵、多毛、肥胖、卵巢增大及不孕等，易引发雌激素依赖性肿瘤、心血管疾病、糖尿病、不孕不育等并发症，严重影响患者身心健康甚至可致终生不孕[3]。有研究表明，PCOS患者不仅存在生殖功能障碍，而且大部分患者伴有内分泌紊乱、糖代谢异常，对患者生育及生活均有较大影响[4]。PCOS不孕患者以调节月经周期、激素调节等为主要治疗方法[5]。炔雌醇环丙孕酮可抑制性腺激素释放，但在单独应用过程中会影响患者糖代谢，使胰岛素抵抗作用加强，进一步导致糖代谢失衡或糖耐量受损程度加重，且还可增加患者体质量，故临床应用效果不佳[6]。吡格列酮是一种胰岛素增敏剂，可减少胰岛素抵抗，抑制肝脏葡萄糖生成，提高外周组织葡萄糖利用率，从而降低血糖，增加机体对胰岛素的敏感性及排卵，促进卵细胞发育成熟，提高致孕率[7]。故本研究旨在观察吡格列酮联合炔雌醇环丙孕酮治疗PCOS不孕患者的效果及对性激素、糖代谢、妊娠的影响。

1 对象与方法

1.1研究对象 选取2017年11月—2019年2月本院收治的PCOS不孕患者为研究对象，纳入标准：①符合PCOS[8]及不孕症[9]诊断标准；②超声检查示卵巢多囊性改变；③对本研究使用药物不过敏；④开始研究前4个月未使用任何性激素、避孕药及对胰岛素有影响的药物；⑤初婚，有生育需求者。排除标准：①有结直肠手术等重大手术史者；②合并严重心脑血管、肝胆、肾脏或免疫系统疾病者；③精神障碍者；④开始研究前4个月有性激素、避孕药及对胰岛素有影响的药物使用史者；⑤因男性因素不孕者；⑥对本研究使用药物过敏者。

1.2分组方法 最终共纳入82例患者，年龄26～37(32.14±3.08)岁；临床表现：月经紊乱67例，多毛46例，女性型脱发17例；体质量指数18～27(21.85±2.12)kg/m2；初潮年龄12～18(15.24±2.09)岁；病程1～4(2.97±0.42)年；不孕时间2～5(4.20±0.28)年。所有患者按治疗方法不同均分为观察组与对照组。两组基本资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准进行。

1.3治疗方法 对照组予炔雌醇环丙孕酮治疗，于患者就诊后第一个月经周期后第5日始口服炔雌醇环丙孕酮(浙江仙琚制药股份有限公司生产，国药准字H20065479)1片，每日1次，连服3周后停药；在炔雌醇环丙孕酮片撤退性出血第5日后开始第2周期治疗，用药方法同第1周期，连续治疗3个月经周期。观察组在对照组基础上同时联用吡格列酮(杭州中美华东制药有限公司生产，国药准字H20050500)，用法：15 mg每日早餐后口服，连服3个月经周期。

1.4观察指标 ①性激素检测：于两组治疗前及治疗结束4～6 d后抽取日晨空腹肘静脉血10 ml，3000 r/min离心10 min取上清，应用全自动生化免疫分析仪采用化学发光法测定血清黄体生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、雌二醇(E2)及雄烯二酮(A2)水平。②糖代谢指标检测：抽取两组治疗前及治疗结束后1 d日晨空腹肘静脉血10 ml，采用全自动生化分析仪测定患者空腹血糖(FPG)及空腹胰岛素(FINS)水平，并计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)，HOMA-IR=FPG×FINS/22.5。③妊娠情况：治疗后随访1年统计两组妊娠情况，定期超声监测示胎心搏动判定为妊娠。④治疗期间不良反应。

2 结果

2.1治疗前后性激素指标比较 治疗后，观察组血清LH、FSH、A2、E2水平明显低于治疗前(P<0.05)，对照组血清LH、A2、E2水平明显低于治疗前(P<0.05)，FSH水平与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组血清LH、FSH、A2、E2水平均明显低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 不同方法治疗的多囊卵巢综合征不孕两组治疗前后性激素指标比较

2.2治疗前后糖代谢指标比较 治疗后，观察组血清FPG、FINS、HOMA-IR水平明显低于治疗前(P<0.05)，对照组血清FINS、HOMA-IR水平明显低于治疗前(P<0.05)，血清FPG水平治疗前后比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组血清FPG、FINS、HOMA-IR水平均明显低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 不同方法治疗的多囊卵巢综合征不孕两组治疗前后糖代谢指标比较

2.3妊娠结局比较 随访1年，观察组妊娠率为48.78%(20/41)高于对照组的26.83%(11/41)，差异有统计学意义(χ2=4.201，P=0.040)。

2.4治疗期间不良反应 治疗期间观察组总不良反应发生率虽略高于对照组，但差异无统计学意义(χ2=2.563，P=0.109)，见表3。

表3 不同方法治疗的多囊卵巢综合征不孕两组治疗期间不良反应比较[例(%)]

3 讨论

PCOS是一种好发于育龄期女性、以高雄激素和持续无卵状态为特征的症候群[10]。近年，该病发病率呈逐年上升趋势，其导致的女性不孕发生率也随之升高[11]。据统计，有50%～70%的不孕症是由PCOS所导致[12-14]。PCOS发病机制目前尚未明确，可能与胰岛素抵抗、高雄激素血症存在较大关联，且二者能相互影响，致使病情加重[15]。大量研究认为，PCOS发病受下丘脑-垂体调节系统功能障碍、胰岛素抵抗、遗传、内分泌代谢、神经等多种因素影响[16]。在PCOS发病过程中，高胰岛素可增强LH-卵泡膜细胞轴分泌激素作用，促使游离睾酮水平升高，葡萄糖载体蛋白数量减少，进而引起糖代谢异常；同时过多的胰岛素还可升高游离睾酮水平，增加机体内雄激素水平[17]。

炔雌醇环丙孕酮是目前治疗PCOS的一线药物，其能竞争性抑制双氢睾酮受体，对促性腺激素的异常分泌有明显抑制作用，进而有效降低卵巢内雄激素的分泌能力，缓解患者高雄激素表现，调节月经周期[18-19]。但在实际应用中，炔雌醇环丙孕酮会在雄激素减少的情况下会影响患者糖代谢，使胰岛素抵抗作用加强，进一步导致糖代谢失衡或糖耐量受损程度加重，且还可增加患者体质量，故单一应用效果并不理想[20]。吡格列酮是新一代噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂，主要通过与过氧化物酶增殖体激活受体γ结合，增强外周组织对葡萄糖的转运，改善胰岛β细胞功能及加快脂肪细胞分化，提升肝脏和外周组织胰岛素敏感性，促进酪氨酸磷酸化及胰岛素信号的传导，增高调节血糖平衡基因水平，进而显著改善患者症状，纠正脂质代谢失调，提高性激素结合球蛋白能力，降低雄激素及促黄体生成素水平，从而有效促进排卵，提高致孕率[21-22]。炔雌醇环丙孕酮联合吡格列酮可产生协同作用，共同改善患者胰岛素抵抗、子宫内膜增生、卵巢功能、胰岛功能等，进而缓解PCOS不孕患者相关症状，提高致孕率。

本研究结果显示：治疗后，观察组血清LH、FSH、A2、E2水平明显低于治疗前，且明显低于对照组治疗后；治疗后，观察组血清FPG、FINS、HOMA-IR水平明显低于治疗前，且明显低于对照组治疗后；随访1年，观察组妊娠率为48.78%高于对照组的26.83%；且治疗期间观察组总不良反应发生率虽略高于对照组，但差异无统计学意义。提示吡格列酮联合炔雌醇环丙孕酮治疗PCOS不孕患者可产生协同作用，有效降低患者血清LH、FSH、A2、E2性激素水平，增加机体对胰岛素的敏感性，改善内分泌代谢紊乱状态，提高妊娠率。

综上，吡格列酮联合炔雌醇环丙孕酮治疗PCOS不孕患者，可产生协同作用，有利于降低患者性激素水平，改善机体胰岛素抵抗状态，恢复患者卵巢功能，提高妊娠率。