体素内不相干运动DWI对子宫内膜癌术前肿瘤分级评估

邢金丽，吴献华，冯峰

子宫内膜癌是最常见妇科恶性肿瘤之一，通常发生在绝经后妇女，20%～25%子宫内膜癌在绝经前被确诊[1]。组织学肿瘤分级是预测子宫内膜癌淋巴结转移及预后重要因素[2]。盆腔淋巴结清扫术是治疗子宫内膜癌重要手术方法。在高危子宫内膜癌患者中，这项手术预后良好；而低危患者包括低级别肿瘤(G1～2级)患者可能无需这项手术[3]。因此，组织学肿瘤分级是决定外科手术包括淋巴结解剖重要因素。肿瘤分级通常经术前活检确定[4]，但其结果与最终病理结果存在一定差异[5]。扩张刮除术比子宫内膜活检更准确，但需要大量镇静或全身麻醉，并发症发生率更高[6]。因此，临床需要一个可以预测肿瘤侵袭性及预后全面无创性诊断工具。

弥散加权成像(DWI)可通过计算表观扩散系数(ADC)来量化评估肿瘤级别[7]。基于体素内不相干运动(intravoxel incoherent motion，IVIM)理论[8]双指数模型能定量分析肿瘤内部扩散及灌注两种成分更加精确地反映肿瘤微观情况[9]。关于双指数模型参数在评估子宫内膜癌方面应用仅有少数报道[10-12]。笔者通过49例子宫内膜癌患者DWI资料与病理检查结果对比研究,旨在初步探讨IVIM参数在术前评估子宫内膜癌病理分级中应用价值。

材料与方法

1.研究对象

搜集2016年9月至2019年4月诊刮疑似子宫内膜癌行MRI检查患者，术前行多b值DWI扫描、盆腔MR平扫及病灶多期增强扫描。纳入标准:①术前均经活检病理证实;②扫描图像质量满足诊断要求;③均在检查后1周内行手术切除及病理检查。排除标准：①病灶太小无法准确勾画ROI；②术前已行肿瘤相关治疗如放化疗等。

2.检查方法

采用Siemens Magnetom Verio 3.0T超导型磁共振扫描仪，8通道相控阵体线圈。患者头先进仰卧位进入磁场，扫描范围包含整个盆腔，按照以下预设序列依次扫描。①矢状面spair T2WI抑脂：TR 9900 ms，TE 96 ms，层厚4 mm，间隔0.8 mm，激励次数2；②横轴面FSE T2WI：TR 2770 ms，TE 64 ms，层厚5 mm，间隔1 mm，激励次数2；③冠状面spair T2WI抑脂：TR 9900 ms，TE 96 ms，层厚4 mm，间隔0.8 mm，激励次数2；④横轴面IVIM多b值DWI：TR 4900 ms，TE 81 ms，层厚5 mm，间隔1 mm，b值为0、50、100、150、200、400、600、800、1000、1200、1500 s/mm2，耗时4分39秒；⑤病灶增强扫描矢状面T1-vibe：TR 3.63 ms，TE 1.35 ms，层厚3 mm，激励次数1；⑥病灶增强扫描冠状面T1-vibe：TR 3.63 ms，TE 1.3 ms，层厚3 mm，激励次数1；⑦病灶增强扫描轴面T1-vibe：TR 3.41 ms，TE 1.3 ms，层厚3 mm，激励次数1。

按照0.1 mmol/kg剂量标准，使用Urich高压注射器经肘静脉快速团注钆喷酸葡胺注射液Gd-DTPA，流率约1.5～2.0 mL/s，注药后28 s进行多期增强扫描。

3.图像后处理分析

应用Matlab(Math Works.Natick.Mass)软件分析入组病例多b值DWI图像，参考轴面平扫T1WI、T2WI及增强图像，在病灶最大层面手工放置不规则ROI，生成D图、D*图、f图及ADC图，记录ROI相应参数值(图1、2)。

ROI放置由两名从事妇科MRI诊断10年以上阅片者在对病理结果不知情情况下分别完成。ROI选取原则：将ROI放置于病灶实质部分，结合病灶增强图像，避开病灶囊变、坏死及出血区。反复测量3次，取平均值。随访患者术后病理分级，根据高、中、低分化将其分为G1组、G2组及G3组。

4.统计学方法

应用SPSS 22.0统计学软件行数据处理及统计学分析，两名观察者间一致性采用组内相关系数(ICC)进行评估。单因素方差分析(One-Way ANOVA)或KruskalWallisH检验(非正态分布)用于比较不同级别子宫内膜癌ADC值、D值、D*值及f值的差异。采用LSD检验进一步两两比较，P<0.05表示差异具有统计学意义。ADC值及D值与3种组织学分级之间相关性使用Spearman等级相关性分析进行评估。两独立样本t检验用于比较高、低级别肿瘤ADC值及D值，P<0.05为有统计学差异。

将G1及G2合并成低级别组，与高级别G3组比较。采用Medcalc软件绘制单、双指数模型ADC值、D值的ROC曲线，通过计算曲线下面积，比较两个参数鉴别诊断G3级子宫内膜癌的能力；据约登指数找到2个参数判定G3级子宫内膜癌最佳阈值，并得到相对应敏感度、特异性、阳性预测值、阴性预测值及诊断准确性。

图1 女，53岁，子宫内膜样腺癌III级，侵及3/4肌层。a)子宫内膜增厚，DWI图像呈高信号，手工绘制ROI(箭)；b)D图，病灶低信号，ROI参数D值为0.398×10-3mm2/s；c)D*图分辨率有限，病灶边界模糊，ROI参数D*值为8.450×10-3mm2/s；d) f图，病灶边界模糊，ROI参数f值为8.649%；e) ADC图，病灶呈低信号，ADC值为0.462×10-3mm2/s。

表1 不同分化程度子宫内膜癌各参数结果

表2 G1、G2及G3组间各参数两两比较结果

结 果

1.病理结果

最终纳入研究对象49例，年龄范围38～76岁，中位年龄55岁；绝经前患者7例,绝经后患者42例。49例患者均经手术后病理学证实，组织学类型包括子宫内膜样腺癌46例，浆液性乳头状腺癌3例。G1级15例,G2级20例,G3级14例。

2.观察者间一致性

2名观察者所测数据具有良好观察者间一致性，其中ADC值一致性最高(ICC，0.969；95%CI：0.945～0.982)，D*值一致性最低(ICC，0.790；95%CI：0.655～0.876)。D值(ICC，0.858；95%CI：0.761～0.917)及f值(ICC，0.835；95%CI：0.726～0.904)一致性较好。

3.肿瘤组织学分级与ADC 值的相关性

Spearman等级相关分析显示ADC值、D值与子宫内膜癌病理分级之间均呈负相关(r=-0.333及-0.451，P=0.019及0.001)(图3)。f值及D*值与子宫内膜癌病理分级之间相关性不明显(r=0.112及-0.115，P=0.404及0.432)。

4.不同分化程度子宫内膜癌各参数值比较

子宫内膜癌G1、G2及G3组的单b值单指数DWI及多b值基于IVIM理论DWI所得参数如表1。G1、G2及G3三组ADC值、D值及f值均满足正态分布且方差齐。单因素方差分析结果示G1、G2及G3组间D值(F=8.887，P=0.001)及ADC值(F=6.205，P=0.004)差异有统计学意义，f值(F=2.903，P=0.065)差异无统计学意义。D*值为非正态分布，采用KruskalWallisH检验差异无统计学意义(χ2=0.230，P=0.891)。进一步两两比较，ADC值及D值在G1与G3、G2与G3之间有显著差异，而在G1与G2之间无显著差异(表2)。

5.ADC值及D值对于G3级子宫内膜癌诊断效能评估

高级别组子宫内膜癌ADC值(t=3.543，P=0.001)及D值(t=4.148，P<0.001)低于低级别组，两者间差异有统计学意义(表3)。

以术后病理结果为金标准绘制ADC值及D值鉴别G3级子宫内膜癌的ROC 曲线(图4)，两者AUC分别为0.773及0.806，均有较好诊断效能且D值曲线下面积更大，两者AUC进一步进行Z检验结果(Z=0.431，P=0.667)显示差异无统计学意义。以D<0.709×10-3mm2/s作为阈值诊断高级别子宫内膜癌敏感度、特异度及准确率分别为92.86%、65.71%及73.47%，阳性预测值为52.00%，阴性预测值为95.80%(表4)。

图2 女，54岁，子宫内膜样腺癌II级，侵及>1/2肌层。a)子宫内膜增厚，DWI图示宫腔内见高信号，手工绘制ROI(箭)；b)D图，病灶低信号，ROI参数D值为0.671×10-3mm2/s；c)D*图，病灶边界模糊，ROI参数D*值为12.922×10-3mm2/s；d) f图，ROI参数f值为15.569%；e) ADC图，病灶呈低信号，ADC值为0.891×10-3mm2/s。

图3 a) 不同分化程度子宫内膜癌ADC值箱型图，随着级别升高，ADC值降低，G1及G2组间ADC值存在较大重叠; b) 不同分化程度子宫内膜癌D值箱型图，随着级别升高，D值降低，G1及G2组间D值存在较大重叠。 图4 ADC值及D值诊断G3级子宫内膜癌的ROC图，D值曲线下面积更大。

表3 高、低级别组子宫内膜癌ADC值及D值比较

表4 ADC值及D值诊断效能结果

讨 论

扩散加权成像 (DWI) 提供了肿瘤细胞结构和微环境信息被认为是评估妇科肿瘤有利工具。目前DWI作为T2WI和DCE辅助手段广泛应用于常规临床实践。传统单指数DWI用于一定程度上分析水分子运动限制程度，反映疾病过程中组织结构变化，从而达到无创性评价肿瘤组织学分级目的[2,5,7,13]，其理论基础为扩散信号强度随b值增大而呈单指数衰减，未考虑体内微循环及灌注所产生影响。本研究使用双指数模型能同时采集微循环和扩散信息，无需进一步共同配准处理，更好反映肿瘤在体内生物学特性。

以往ADC值评估子宫内膜癌的报道较多，但ADC值与组织学分级之间关系仍存在争议。Yan[14]研究表明高级别子宫内膜癌ADC值低于低级别子宫内膜癌。Kishimoto等[15]研究认为子宫内膜癌ADC值与肿瘤组织学分级无相关性，因为不同组织学分级ADC值有相当大重叠。本研究据双指数模型算出D值反映了组织中水分子真正扩散效应，数据表明ADC值及D值均有助于评估肿瘤细胞分级，高级别组子宫内膜癌ADC值及D值低于低级别组。这可能是因为高级别肿瘤细胞密度及数量增加细胞间隙减小，同时肿瘤细胞内核异型性更显著，核仁增大、数目增多造成细胞内外水分子扩散受限运动更加明显。Zhu等[16]在食管癌病理分级研究认为ADC值及D值与食管癌组织学分级呈明显负相关且D值诊断效能高于ADC值。Togao等[17]研究胶质瘤分级与IVIM相关参数之间关系认为ADC值及D值降低与细胞密度及有丝分裂活性相关，研究结果表明D值诊断效能优于ADC值。本研究ADC值及D值与肿瘤分级呈负相关，ADC值及D值诊断G3级子宫内膜癌ROC曲线下面积分别为0.773及0.806，均具有较好诊断效能。

理论上D*与平均血流量相关，f值与毛细血管血流量分数相关，可反映组织内血管情况，有助于评价肿瘤病理分化程度[16]。但我们研究结果表明灌注参数f和D*与子宫内膜癌组织学分级没有相关性，这可能是由于月经周期及卵巢分泌雌激素水平影响子宫内膜血供。另外，研究[18]也认为D*值及f值诊断效率低可重复性差不确定性高无法用于评估直肠癌肿瘤分化程度，这与我们结果一致。

本研究有两个局限性。研究队列相对较小，在涉及更多子宫内膜癌患者大型研究中这些结果需要进一步验证。其次，由于肿瘤异质性，ROI主要选择在实体部分而不是肿瘤整个部分，这可能导致选择偏倚。

综上所述，弥散加权成像传统单指数参数ADC值和IVIM 双指数模型参数D值均有助于诊断G3级子宫内膜癌且具有相似诊断效能。双指数模型DWI可提供准确组织内水分子扩散信息，可能是一种无创评估子宫内膜癌组织学分级有效方法。