浅析阿昔替尼药物的中国专利保护现状

雷 琳，史 娜

(广东石油化工学院 分析测试中心，广东 茂名 525000)

阿昔替尼(Axitinib)又名阿西替尼，化学名“N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲哚-6-基磺酰]-苯甲酰胺”或“6-[2-(甲基氨甲酰基)苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑”，其结构式如图1所示。阿昔替尼是一种作用于早期至晚期癌症的血管内皮生长因子受体(VEGFR，包括VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3)/血小板衍生生长因子受体(PDGFR)的强效和高选择性酪氨酸激酶抑制剂[1-3]，通过这种作用机制，阿昔替尼可以阻断血管生成、肿瘤生长和转移。

阿昔替尼是由辉瑞公司研发的肾癌治疗药物，用于治疗往接受过一种酪氨酸激酶抑制剂或细胞因子治疗失败的进展期肾细胞癌(RCC)的成人患者。此外，临床研究表明阿昔替尼对成神经管细胞瘤[3]、肝癌[4-5]和眼部新生血管性病变[6]等多种肿瘤均具有优势。该药物最早于2012年1月在美国上市(商品名为Inlyta)，2015年4月在中国上市(商品名为英立达)。目前辉瑞公司的阿昔替尼在包括美国、中国、欧洲、加拿大、澳大利亚、韩国、日本等国家上市，自上市以来销售额达到数十亿美元。

辉瑞公司在中国关于阿昔替尼的核心化合物专利于2020年6月30日到期。鉴于仿制药的研发和生产涉及原料药的制备、晶型、制剂制备等多个领域，本文希望通过对目前在中国阿昔替尼相关的专利状况进行分析和总结，为国内制药企业和研究机构在阿昔替尼药物的研发思路、专利保护体系和市场应用方面提供参考。

图1 阿昔替尼的结构式

1 数据检索

本文首先在美国FDA官网Orange book数据库中检索原研辉瑞公司在美国的所有权专利信息，通过这些专利确认原研在中国申请的关于阿昔替尼的相关专利权。同时通过CPRS数据库、佰腾网数据库和SooPAT数据库，以“阿昔替尼”、“阿西替尼”和“Axitinib”为关键词进行检索，检索时间范围为2000年1月1日至2020年5月30日。在此基础上，利用中国专利分析系统并结合人工标引和筛选。通过检索筛选后，在检索时间范围内涉及阿昔替尼相关中国专利申请共计62项，本文将对这些专利申请总体情况、专利分布情况、法律状态和技术主题方面进行分析。

2 中国专利申请的总体情况

2.1 专利申请的总体趋势

阿昔替尼的申请专利历年分布情况如图2所示。2000年，辉瑞在中国递交了阿昔替尼化合物保护专利。此后相继递交了化合物的制备、晶型方面等专利。2012年，美国FDA批准Inlyta上市后，国内企业对于阿昔替尼相关专利申请数量开始增加，尤其到2017年专利申请量急速增加。近两年专利数量有所下降，可能是由于大部分专利申请尚未公开。

图2 专利年度申请趋势图

2.2 专利分布状况分析

如图3所示，关于阿昔替尼在中国的专利申请人主要来自中国大陆和美国，分别占总数的66%和29%，其总和占总数量的95%。在来自美国的相关专利申请人中，原研辉瑞公司所申请的专利数量占来自美国的专利申请总数量的67%。

图3 专利申请人国别及地区分布

中国大陆关于阿昔替尼的专利申请数量较多，专利申请人的分布如图4所示，其中来自广东省、江苏省和山东省的专利申请人数量分别占国内专利申请人总数的22%、22%和20%，其总和为总数的64%。这些地区在阿昔替尼相关专利申请数量上占明显优势，研发产品也有很强的竞争力。

图4 中国专利申请人地域分布

2.3 专利的法律状态

关于阿昔替尼的专利法律状态如图5所示。在62项专利申请中，其中授权的有效专利为9项，占总数量15%；审中的专利为33项，共占总数量53%。无权专利共为20项，其中撤回或视为撤回的专利为15项，共占24%；驳回的专利4项，共占6%；视为放弃的专利为1项，共占2%。其中辉瑞公司申请的有关阿昔替尼专利共12项，授权3项，审中2项，视为撤回或放弃共7项。我们应该重点关注授权的有效专利，这些专利对阿昔替尼的推广起到一定关键作用和指示作用。同时，也需要对审中的专利进行关注，以了解最新的专利发展状态。

图5 专利法律状态分析

3 专利技术主题分析

从图6中可以看出，有关阿昔替尼的专利申请主要包括化合物相关、制剂相关、晶型、用途、组合物和分析方法多个技术主题专利。其中“化合物相关专利”包含化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法专利、相关中间体及其制备方法专利；“制剂相关专利”包含剂型及其制备方法方面的专利；“晶型专利”包含化合物的晶型保护专利以及相关晶型的制备方法专利；“组合物专利”为含阿昔替尼在内的2种或以上药物联用而组成的药物组合物；“用途专利”指阿昔替尼或包含阿昔替尼组合物的用途；“分析方法专利”为化合物和制剂的相关分析方法。下文将对获得授权以及审中的专利的技术主题进行详细分析。

图6 专利技术主题分布

3.1 化合物相关专利

2000年，原研辉瑞公司在中国申请的专利CN03154858.X(分案CN00809821.2)均获得授权，用于保护包含阿昔替尼在内的抑制蛋白激酶的吲唑化合物，有效期至2020年6月30日。在制备方法方面的专利，辉瑞公司的两项化合物制备方法专利申请均为无权；国内企业自2013年后陆续公开了阿昔替尼、阿昔替尼相关盐或中间体的制备方法专利，目前获得授权专利有苏州明锐医药科技有限公司申请的专利CN201310322548.3和湖南欧亚生物有限公司申请的专利CN201310543901.0公开的阿西替尼的制备方法，审中的专利有7项。

3.2 晶型相关专利

在晶型保护方面，原研辉瑞公司在专利W02006048751A1中公开了7种阿昔替尼晶型：晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型VI、晶型VII和晶型VIII，同时在专利W02008122858A2中公开了另外6种阿昔替尼晶型：晶型XXV、晶型XVI、晶型XLI、晶型IX、晶型XII和晶型XV。辉瑞公司在中国提交了W02006048751A1的同族专利CN200580036407.9以及W02008122858A2的同族专利CN200880016453.6(分案CN201310662484.1)申请，仅后者的分案一项专利获得授权。此外晶型相关有效的专利仅有江苏豪森药业集团有限公司CN201310165500.6公开的关于晶型II的制备方法专利获得授权，合肥拓锐生物科技有限公司CN201710156853.8公开的关于XLI晶型的制备方法为审中状态。

3.3 制剂相关专利

目前阿昔替尼在全球上市的剂型仅为片剂。在中国申请的有效专利仅四川科伦药物研究院有限公司申请的专利CN201410830237.2“一种阿昔替尼片剂的制备方法”已获得授权。在4项审中专利中，山东新时代药业有限公司申请的专利CN201511003522.8和齐鲁制药(海南)有限公司申请的专利CN201711276952.6分别公开了阿昔替尼片剂制备方法，成都瑞沐生物医药科技有限公司申请的专利CN201911129988.0和温州医科大学申请的专利CN201811050066.6分别公开了关于阿昔替尼的眼用制剂的制备方法。

3.4 组合物相关专利

艾葳生物科技有限公司申请的专利CN201880011440.3公开了含阿昔替尼的一种用于预防或治疗以具有相关血管生成和/或纤维化的慢性炎症为特征的疾病或疾患的药物组合物；天津科技大学申请的专利CN201911196492.5公开了阿昔替尼和洛沙坦组合物及其应用；威海贯标信息科技有限公司申请的专利CN201711231649.4公开了“一种阿昔替尼片剂组合物”；中国科学院长春应用化学研究所申请的专利CN201910371027.4公开了可在制备防治肿瘤的药物中的应用的可选自阿昔替尼的组合物；黄泳华在多项专利中公开了可选自阿昔替尼为蛋白激酶抑制剂分别与西地那非、二甲双胍、白藜芦醇和磷酸二酯酶抑制剂的组合物；鲁南制药集团股份有限公司申请的专利CN201910493126.X和财团法人工业技术研究院申请的专利CN201811601399.3公开了阿昔替尼和环糊精的相关组合物。

3.5 用途相关专利

中国科学院广州生物医药与健康研究院申请的专利CN201510712956.9公开了阿昔替尼在制备促进白色脂肪细胞褐色化的药物中的应用获得授权。其他审中专利：辉瑞公司申请的专利CN201580021401.8和CN201580007146.1公开了阿昔替尼药物用于治疗mRCC，乳腺肿瘤、肺肿瘤、肾肿瘤、结肠直肠肿瘤及胰脏肿瘤的用途；国立大学法人京都大学申请的专利CN201680013824.X公开了可选自阿昔替尼用于肌萎缩性侧索硬化症(ALS)的预防和/或治疗；中山大学肿瘤防治中心申请的专利CN201710707337.X和CN201710708750.8公开了阿昔替尼或其和PX-478组合物在制备治疗鼻咽癌药物方面的应用；卡利泰拉生物科技公司申请的专利CN201780065628.1公开了阿昔替尼用于治疗或预防癌症或骨髓增殖性疾病；苏州大学申请的专利CN201911341678.5公开了阿昔替尼在制备治疗脑血管疾病的药物中的应用，具有脑神经保护作用，尤其对脑缺血性疾病具有较好的效果；X4制药有限公司申请的专利CN201680073647.4公开了X4P-001或其药学上可接受的盐与阿昔替尼的组合物可用于治疗有需要的患者的难治性ccRCC；汤丹霞在专利CN201680071285.5中公开了可选自阿昔替尼和其组合物，可用于预防和/或调节真皮纤维化病症形成。

4 总结和建议

目前有关阿昔替尼的核心专利仍然为辉瑞公司所有，涵盖了化合物、晶型和用途专利，已构成了阿昔替尼在中国的专利保护网络。国内市场除辉瑞公司获上市批准外，无其他仿制药申报上市，到专利到期后国内市场开始针对阿昔替尼的市场抢占进行竞争。建议中国制药企业和研究机构可以在现有专利制度框架内，避免专利风险来进行合理的仿制，同时在仿制中积极提高自身的创新能力，获取更多的自主知识产权，提升企业的核心竞争力，开拓更广阔市场前景。