大剂量重组人生长激素治疗特发性矮小儿童临床效果观察

吴雄基，吴超群

(广东省茂名市妇幼保健院，广东茂名 525000)

矮小症是儿童在生长、发育过程中身高与同种族、同龄、同性别的儿童平均身高相比低于2个标准差(-2SD)，生长速度低于5 cm/年。特发性矮小症(idiopathic short stature，ISS)是矮小症中发病率最高的类型，其病因、发病机制在临床上尚未明确，但随着遗传学研究的逐渐深入，认为ISS的发生与患儿促生长激素释放激素-生长激素-胰岛素样生长因子1的分泌轴功能异常密切相关[1]。近年来临床上推荐使用重组人生长激素(r-hGH)治疗特发性矮小症儿童，疗效显著，安全性高，但r-hGH的使用剂量一直是临床争议的课题[2]，本文旨在探讨分析大剂量重组人生长激素治疗特发性矮小儿童临床效果，现报告如下。

1 对象与方法

1.1对象 选取2015年6月至2019年7月收治的80例特发性矮小儿童作为研究对象。纳入标准：符合特发性矮小症的诊断标准[3]，年龄≥6岁，治疗前30 d未使用糖皮质激素，未进行内分泌、免疫及抗菌治疗。排除标准：宫内发育迟缓，先天性畸形，遗传基因异常，已经确诊的营养性疾病，器质性病变，摄取食物障碍，精神障碍等。根据患儿就诊顺序分为A组和B组，奇数就诊为A组，偶数就诊为B组，各40例。A组患儿男24例、女16例，年龄6～11岁、平均年龄8.0岁，体质量17～27 kg、平均体质量22.86 kg。青春Tanner分期：Ⅰ期26例、Ⅱ期14例。B组患儿男25例、女15例，年龄7～11岁、平均年龄8.0岁，体质量17～28 kg、平均体质量22.74 kg。青春Tanner分期：Ⅰ期27例、Ⅱ期13例。经统计学分析两组基本信息差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法 两组患儿治疗期间均合理膳食，补充钙、铁、维生素等营养干预。A组：大剂量重组人生长激素治疗(商品名：赛增。生产厂家：长春金赛药业股份有限公司。批准文号：国药准字S10980101。规格：12 IU/4.0 mg/1.0 mL/瓶)。使用方法：每晚睡前，脐周、大腿中部前外侧面皮下注射，剂量：0.2 IU/(kg·d)，连续治疗12个月。B组：小剂量重组人生长激素治疗(药品信息与A组一致)，剂量调整为0.1 IU/(kg·d)，其余与A组一致。

1.3观察指标

1.3.1发育相关指标 身高、体重，生长速度(GV)=[(治疗后身高-治疗前身高)/用药时间]×12，身高标准差积分(Ht SDS)=(实测身高-同龄儿童身高均值)/同龄儿童身高的标准差[4]。

1.3.2血清学指标及骨代谢指标 采集患儿空腹静脉血5 mL，离心分离血清。化学发光法检测血清胰岛素生长因子-1(IGF-1)、胰岛素样生长因子结合蛋白-3(IGFBP-3)；电化学发光法检测骨碱性磷酸酶(BAP)。仪器：西门子全自动化学发光免疫分析仪IMMULITE 2000 XPi(试剂由西门子提供)。

1.3.3不良反应 比较两组患者治疗过程中下肢水肿、眼睑水肿、膝部疼痛、血糖升高、甲状腺功能异常等不良反应发生情况。

2 结果

2.1治疗前后发育相关指标比较 治疗前两组发育相关指标差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后A组身高、体重、GV、Ht SDS指标改善优于B组(P<0.05)。见表1。

表1 治疗前后发育相关指标比较

2.2血清IGF-1和IGFBP-3及BAP指标对比 治疗前两组血清IGF-1、IGFBP-3及BAP指标水平差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后A组血清IGF-1、IGFBP-3及BAP指标水平改善优于B组(P<0.05)。见表2。

表2 治疗前后IGF-1和IGFBP-3及BAP比较

2.4不良反应分析 两组不良反应发生率差异无统计学意义(χ2=0.783，P=0.376)。见表3。

表3 不良反应分析

3 讨论

近年来我国ISS的发病率持续上升，对患儿的生长、发育、自尊心、社交能力造成严重的影响，也增加了家庭的经济负担。ISS的发病原因复杂，临床上对患儿详细问诊、体格检查、实验室检查相关指标后即可诊断为ISS[5]。ISS是指在排除先天性疾病、器质性疾病、营养性疾病、摄食障碍、内分泌系统疾病的前提下，患儿的身高低于正常同龄、同性别儿童平均身高2个标准差，属于描述性、排他性的分类，是患儿生长异常最常见的类型，占身材矮小儿童的60 %以上。临床上针对矮小症儿童的特殊检查指标是血清IGF-1、IGFBP-3，其与年龄呈现正相关，也与患儿的营养、骨代谢的指标水平密切相关[6-7]。

生长激素是一种肽类激素，其作用机制是促进除神经组织外的其他组织生长以及蛋白质合成，加速脂肪分解，增加微量元素的吸收，减少葡萄糖的利用，重组人生长激素的作用与内源性生长激素相似[8]。目前重组人生长激素已应用于ISS的治疗，安全、有效，常用的剂量为0.1～0.2 IU/(kg·d)，选择范围较大，临床上也无明确的标准，且疗效是否存在差异也无明确的定论，因此，探讨合适的剂量具有积极的临床实践意义。本研究采用大剂量和小剂量r-hGH分别治疗40例特发性矮小症患者12个月，结果显示，两种剂量治疗的患儿身高、体重、GV、Ht SDS等指标具有明显的改善，并且大剂量r-hGH治疗的患者改善更显著，说明r-hGH的促生长作用与其剂量有关，大剂量的r-hGH促生长效果更理想。

生长激素合成、分泌于垂体前叶，促生长激素释放激素、生长抑素对其有双重控制作用，生长激素作用于干骺端生长板上的软骨细胞前体，刺激细胞分化，也可以通过生长激素-IGF-1轴调节骨骼生长，其与肝脏上的生长激素受体结合，合成IGF-1，再与IGFBP-3形成复合物，进入血液循环，与长骨骨干末端生长板软骨细胞上的IGF-1受体发生特异性结合，刺激细胞的分类增殖[9-10]。本研究显示，两种剂量治疗的患儿IGF-1、IGFBP-3均显著改善，但大剂量r-hGH治疗的患儿IGF-1、IGFBP-3指标改善更显著，更有利于刺激骨骼的生长，同时本研究显示，大剂量r-hGH治疗的患儿BAP指标改善更显著，表明大剂量的r-hGH可有效促进骨骼形成、骨吸收速度降低，使机体的转换提高，骨量不断积累，从而促进骨骼的生长[11]。虽然大剂量r-hGH治疗特发性矮小症患儿的不良反应略高于小剂量组，但两组相比，差异无统计学意义(P>0.05)。

综上所述，0.2 IU/(kg·d)重组人生长激素治疗特发性矮小症患儿促进患儿生长效果显著，刺激骨细胞分裂增殖，有助于骨骼的形成，安全、有效。