174 例妊娠期肝内胆汁淤积症孕妇母儿结局临床分析*

★ 万彦婷 李芳 洪燕 辛思明 刘先先 赖华***（.武警江西总队医院 南昌 33000；.江西省妇幼保健院 南昌 330006）

妊娠期肝内胆汁淤积症（Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy，ICP）是一种妊娠期特有的肝脏疾病，主要发生在妊娠中晚期，表现为不同程度的皮肤瘙痒和肝功能异常，其症状及生化异常可在分娩后迅速消失［1］。ICP发病率有种族和地域差异，我国四川、重庆和长江三角洲发病率较高，约为5 %，ICP 复发风险为40 %～50 %［2］。ICP 属于高危妊娠，其病因及发病机制尚不明确，对胎儿的危害大于对孕产妇的危害，容易造成早产、胎儿生长受限，胎儿窘迫，甚至出现不可预测的胎儿宫内死亡［3-4］。目前临床通过抽取孕妇空腹外周血总胆汁酸（TBA）、肝胆酸（CG）、肝功能水平（ALT，AST 等）及自觉症状来诊断ICP［5-6］。为避免不良的母胎结局，早期及时准确的诊断与适当的医疗干预非常必要。现将本院收治的174 例妊娠期肝内胆汁淤积症患者的临床资料进行回顾性分析，希望为今后临床提供帮助。

1 资料与方法

1.1 资料来源 回顾性分析2017 年1 月1 日—2017 年12 月31 日在我院住院分娩的174 例ICP（单胎）孕妇的临床资料，作为研究组，其中有ICP病史者共17 例，有2 次ICP 病史孕妇1 例，因ICP导致胎死宫内史孕妇1 例，早发型ICP 1 例（孕29+4 周）。根据ICP 诊断标准将研究组分为两组，轻度组82 例，重度组92 例，并取同期正常对照孕妇60 例。

1.2 ICP 诊断标准 （1）有或没有皮肤瘙痒症状，妊娠期空腹血清TBA ≥10 µmol/L；（2）胆汁酸水平正常，但有其他原因无法解释的肝功能异常，主要是ALT 和AST 水平轻、中度升高。通过病案管理系统共查询出ICP 441 例，排除合并肝炎、脂肪肝、肝胆石症等消化系统疾病及皮肤炎症、过敏反应等引起皮肤瘙痒的患者；多胎妊娠、人工授精妊娠、合并严重胎儿畸形以及合并妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病等可能导致胎儿或新生儿不良预后的患者及失访患者（15 例）后将174 例单胎ICP 患者纳入研究。其中以最高的TBA 水平用于轻重分组。

1.3 分度 依据2015 年7 月中华医学会妇产科学分会产科学组ICP 指南分为轻度、重度。轻度：空腹血清TBA：10～39 µmol/L；临床症状以瘙痒为主，无明显其他症状。重度：空腹血清TBA ≥40µmol/L；瘙痒严重；早发型（孕周<32 周）ICP。

1.4 观察指标 孕妇的观察指标包括：年龄、孕产次、体重指数、妊娠诊断天数、妊娠终止天数、TBA、ALT、AST、CHOL、TG、分娩方式及产后出血量；新生儿观察指标包括新生儿体重、窒息及早产情况。

1.5 产科处理 （1）分娩时机：轻度ICP 孕妇予以口服熊去氧胆酸（用法参照说明书），配合口服配方颗粒剂茵陈，15 g/d，分2 次服，每周复查总胆酸及肝功能，妊娠满37 周后终止妊娠，结合患者病情、患方意见综合考虑，但通常不超过预产期；重度ICP 孕妇，联合熊去氧胆酸及S 腺苷蛋氨酸降胆酸，配合口服配方颗粒剂茵陈，20 g/d，分2 次服，多烯磷脂酰胆碱或还原型谷胱甘肽护肝，地塞米松促胎肺成熟治疗，妊娠满34 周建议终止妊娠，结合患者病情、患方意见综合考虑。（2）分娩方式：轻度ICP 孕妇，无剖宫产指征者，孕周<40 周阴道试产，如胎方位异常、巨大儿可能、胎儿窘迫、促子宫颈成熟失败或坚决要求剖宫产者行剖宫产；重度ICP 孕妇，既往有ICP 病史并存在与之相关的死胎、死产、新生儿窒息或死亡史，胎盘功能严重下降或高度怀疑胎儿窘迫者建议剖宫产终止妊娠。

1.6 统计学方法 应用SPSS 22.0 软件进行统计学分析。孕妇年龄，孕周，血清学指标，产后出血量，新生儿体重等计量资料组间比较使用单因素方差分析，计数资料使用χ2检验，以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组孕妇一般资料的比较 各组孕妇年龄、孕次、产次、体重指数（BMI）分别比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；观察各组妊娠诊断天数及妊娠终止天数均低于对照组，差异有统计学意（P<0.05）。见表1。

表1 三组孕妇的一般资料比较（）

表1 三组孕妇的一般资料比较（）

2.2 三组孕妇血清学指标比较 三组孕妇TBA、ALT、AST 比较差异显著（P<0.01），重度ICP 组最高，正常值最低。但是三组孕妇CHOL、TG 水平比较无统计学差异（P>0.05）。见表2。

表2 三组ICP孕妇的血清学指标比较（）

表2 三组ICP孕妇的血清学指标比较（）

2.3 三组孕妇母儿结局的比较 妊娠结局比较，三组孕妇分娩方式有显著统计学差异（P<0.01），重度ICP 组剖宫产率最高，达89.2 %，对照组最低，剖宫产率1.7 %，三组孕妇产后出血量比较无差异（P>0.05）。新生儿结局比较，三组新生儿体重及窒息情况比较无明显差异（P>0.05），早产率比较差异显著（P<0.01），重度ICP 组早产率最高，达48.9 %。见表3-4。

表3 三组ICP孕妇的妊娠结局比较

表4 三组ICP孕妇的新生儿结局比较

2.4 TBA 水平与早产的相关性 当TBA 水平达46.05 µmol/L 时早产的风险显著升高，且TBA 较ALT，AST 更为敏感，见图1。

图1 早产儿与血清生化指标之间关系的ROC曲线

3 讨论

ICP 是妊娠期特有的疾病，多发生在妊娠中晚期，有家族聚集性和复发性倾向。Savander 通过前瞻性调查发现16 % 的ICP 有家族史［7］，Williamson 发现45 %～90 %的ICP 患者再妊娠时会再次发病［8］。本研究中两组孕妇中有ICP 病史者共17 例，其中1 例有2 次ICP 病史，1 例ICP 导致胎死宫内史。ICP 的特征性临床表现为不明原因的皮肤瘙痒、肝功能异常及TBA 升高。其中，TBA与肝功能损伤有紧密的关系，对ICP 的诊断、病情分度及后期治疗具有重要的参考价值。本研究中ICP 患者的TBA、ALT 及AST 水平显著高于正常对照孕妇，其中重度ICP 组又较轻度ICP 高。

ICP 孕妇的胎儿宫内窘迫甚至胎死宫内的风险。研究表明，妊娠期间TBA 水平≥40 µmol/L 与胎儿并发症增加相关，当ICP 孕妇的血清总胆汁酸水平达到40 µmol/L 后，母体的胆汁酸水平每增加10 µmol/L，新生儿呼吸窘迫综合征的发生率增加0.02 %，当胆汁酸水平>100 µmol/L 死产风险显著增加［9-11］。多项动物研究显示：TBA 可能导致心肌钙离子异常、心率失常及异常心肌收缩，这是目前较公认的ICP 胎儿突然死亡的原因［12］。Marcus 等及Wikström 等的研究结论提示孕妇TBA 水平升高10 µmol/L，新生儿心肌损害的风险显著增加，但死胎的发生风险却与孕妇TBA 水平增高无明显相关性［13-14］。但Victoria 等发现，重度ICP 孕妇死胎发生率随TBA 水平升高而增加，故孕妇TBA 水平与死胎的关系尚需进一步探索［15］。有研究证实，母亲血液中高水平的胆汁酸通过对胎盘的毒性作用及对胎儿的直接损伤，导致胎儿宫内缺氧、生长发育不良，使低出生体质量儿、新生儿窒息的发生率升高［16］。

基于ICP 对围产儿的严重危害性，围产工作者对ICP 患者制定的治疗目标为：缓解孕妇瘙痒症状、改善肝功能、降低血清胆汁酸水平，延长孕周，改善妊娠结局。临床中对于轻度患者通过门诊口服熊去氧胆酸和配方颗粒剂茵陈及定期随访，重度患者收住院，并联合熊去氧胆酸、S 腺苷蛋氨酸及配方颗粒剂茵陈治疗。同时，重度ICP 孕妇的终止妊娠时机较轻度ICP 组及正常组提早，分娩方式建议剖宫产。故本研究中，重度ICP 组孕妇剖宫产率最高，新生儿胎龄最短，体重最轻，轻度ICP 组次之，3 组新生儿窒息率比较无明显差异。同时，我们的研究还发现：当TBA 水平达46.05 µmol/L 时，早产的风险显著升高。这可能与TBA 使子宫肌层细胞的缩宫素受体增加，从而使子宫肌层对缩宫素的敏感性增加有关。ICP 常常合并肝功能的损害，甚至出现维生素K 相关凝血因子的缺乏，增加产后出血的风险，在本研究中比较轻重两组的产后出血量未见统计学差异，可能与有效的止血药物的使用及熟练的止血技术有关。中医理论中，肝脏的功能有：主疏泄而调畅气机，主藏血而调节血运。从中医的整体观来看，人体脏腑气血是一个有机的整体，靠相互协调和制约来保证其正常生理功能。就肝来说，其正常的生理功能有赖于肾水之滋养，营血之濡润，肺金之制约，脾土之栽培，方遂其条达畅茂之性，得为柔和之体，为无病之肝。

王丽霞等［17］认为怀孕后，孕妇的气血主要集中在子宫用以滋养胎儿，极易造成脾虚水湿运转失职兼（或）气血失调，从而变生疾病。茵陈作为改善肝脏功能的中药，其味苦，归脾、胃、肝、胆经，具有清热利湿退黄功效。现代药理学认为，茵陈可通过促进胆汁排泄，使胆汁酸和胆红素顺利排出，改善肝脏微循环系统，从而改善妊娠期肝内胆汁淤积症的发生。临床上也多以茵陈等清热祛湿中药进行对症治疗［18］。

我省属于长江流域，有着相对较高的ICP 发病率，且随着二孩政策的放开，高龄孕妇和多胎妊娠增加，ICP 的孕妇也随之增加。因此，我们要重视ICP 诊治规范，做好病种分度，加强监测胎儿状态，减少母儿不良结局的出现。