重症颅脑损伤病人炎症反应与凝血机制特点分析

甄志勇，郭丽娟，薛增珍，李丙肖，任树彪

重症颅脑损伤是创伤致死主要原因。重症颅脑损伤病人的救治成为临床研究热点[1-2]。重症颅脑损伤病人脑组织损伤水肿程度与机体创伤应激反应水平相关。有研究显示，颅脑损伤后病人机体多伴有严重的氧化应激与炎性反应，其炎性反应程度与脑细胞内水肿、血管源性脑水肿程度密切相关[3]。对于重症颅脑损伤病人，其昏迷程度越深，病人体内凝血机制紊乱越明显。凝血机制紊乱主要表现为出血与高凝血机制异常同时存在。临床上病人表现为继发性脑内血肿与脑血管痉挛、继发性脑缺血性梗死发生率增加，进一步加重了创伤后继发性脑损伤程度，增加了病人病情严重性。分析重症颅脑损伤后病人机体炎性反应与凝血机制特点，有助于加深对颅脑损伤机制的理解，进一步加强脑神经组织功能的保护。同时，有研究显示，创伤性脑损伤病人炎性因子的表达与病情严重性存在相关性[4-5]。本研究旨在分析重症颅脑损伤病人血清炎性细胞因子与凝血机制变化特点及其对预后的预测价值。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2016年1月—2018年6月诊断为颅脑损伤的病人300例，其中男198例，女102例；年龄19～65(45.98±6.08)岁；致伤原因：车祸伤210例，高空坠落伤56例，其他原因损伤34例；蛛网膜下腔出血85例，硬膜下血肿92例，硬膜外血肿87例，颅内血肿36例。入组标准：①外力致颅脑损伤；②入院后病人均经颅脑CT影像学诊断证实。排除标准：①排除严重复合伤或多发伤病人；②慢性心力衰竭、严重血液系统疾病；③肝肾功能不全。病人入院后按照格拉斯哥昏迷量表(GCS)评分给予快速评估。依据其评分高低分为3组：重症颅脑损伤组(GCS评分≤7分)100例，中度颅脑损伤组(GCS评分8～11分)100例，轻度颅脑损伤组(GCS≥12分)100例。3组年龄、性别、损伤类型等基础资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 3组临床资料比较

1.2 方法 病人分别在入院即时、1 d、2 d、3 d、5 d，抽取外周肘静脉血3 mL，3 000 r/min离心，静置15 min，再放入-20 ℃冰箱保存备用。分别采用免疫化学发光法检测血清降钙素原(PCT)，酶联免疫吸附法检测血清白细胞介素-6(IL-6)，全自动血凝分析仪检测血浆凝血酶原时间(PT)、部分凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原(Fib)与血浆D-二聚体(D-dimer)，双抗体夹心酶联免疫吸附法检测血清S-100β蛋白，试剂盒购自北京华光生物科技有限公司，严格按照说明书操作进行。依据病人每日一般生命体征与化验检查结果，记录当日急性生理学与慢性健康状况评分Ⅱ(APACHE Ⅱ)。

1.3 预后判断 入组病人根据14 d生存预后分为存活组(235例)和病死组(65例)。绘制受试者工作特征曲线(ROC曲线)，计算曲线下面积(AUC)。比较两组病人血清PCT、IL-6、S-100β蛋白水平，并分析其对14 d病死率的预测价值。

2 结 果

2.1 3组血清炎性因子与凝血指标比较 轻度颅脑损伤组、中度颅脑损伤组与重症颅脑损伤组血清PCT、IL-6、S-100β蛋白与凝血指标(PT、APTT、D-dimer)水平逐渐升高，Fib水平逐渐下降，3组及两两组间比较差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 3组血清炎性因子与凝血指标比较 (±s)

2.2 相关性分析 血清PCT与IL-6、S-100β蛋白、D-dimer、APACHE Ⅱ评分存在正相关(r值分别为0.567、0.598、0.651、0.765，P<0.05)。详见图1～图4。

图1 血清PCT与IL-6的相关性

图2 血清PCT与S-100β蛋白的相关性

图3 血清PCT与D-dimer的相关性

图4 血清PCT与APACHE Ⅱ评分的相关性

2.3 不同预后病人血清PCT、IL-6、S-100β蛋白水平比较 不同预后病人临床资料比较见表3。存活组病人入院后血清PCT、IL-6、S-100β蛋白水平先轻度升高，PCT、IL-6入院3 d达高峰，S-100β入院2 d时达高峰，后呈下降趋势；病死组PCT、IL-6水平呈上升趋势。详见表4。

表3 不同预后病人临床资料比较

表4 不同预后病人血清PCT、IL-6、S-100β蛋白水平比较 (±s)

2.4 预后分析 ROC曲线显示，创伤后第3天血清PCT、S-100β蛋白水平对14 d病死率有一定的预测价值，曲线下面积分别为0.837、0.745(P<0.05)。详见表5、图5。

表5 血清PCT、IL-6、S-100β蛋白对重症颅脑损伤病人预后判断

图5 血清PCT、IL-6、S-100β蛋白对重症颅脑损伤病人预后判断的ROC曲线

3 讨 论

重症颅脑损伤后脑神经功能的修复与保护是临床研究热点。对于损伤后神经功能与结构重塑一直是临床难点。严重创伤后脑细胞内水肿与血管源性水肿是脑组织肿胀的基础，也是颅内压增高、继发性脑疝形成的主要原因。既往研究重点主要集中在脑细胞与组织水肿后的治疗[6-7]。随着研究深入，有学者提出应该将研究关口前移，重点关注创伤后如何最大限度减轻脑细胞与组织水肿程度，而不应该仅仅关注水肿后脑组织的保护与治疗[8-9]。近年来，有研究发现创伤后脑内氧化应激与炎性反应在脑细胞与组织水肿形成机制中起重要促进作用[10-11]。严重创伤后，机体免疫炎性细胞可释放大量免疫活性物质，刺激创伤后黏附分子表达，激活组织中巨噬细胞，分泌TNF-α等细胞因子，促使中性粒细胞迁移、转化、集聚，刺激白细胞介素家族中促炎细胞IL-6分泌表达。相关研究显示，IL-6是中枢神经系统参与免疫炎性反应的重要介质[12-13]。脑损伤后中枢神经系统小胶质细胞、血管内皮细胞、星型胶质细胞等均可促使血清中IL-6分泌增加。IL-6主要由活化的T淋巴细胞诱导，脑组织与血管内皮细胞损伤均可以导致血清中IL-6水平显著增加。血清PCT是由甲状腺C细胞分泌的小分子多肽物质。正常情况下，体内含量极微。当机体在合并细菌性感染时，其血清PCT水平显著升高。既往研究多将血清PCT水平升高作为判断机体合并细菌性感染的血清生物学诊断指标[14]。近年来，有研究显示当机体在创伤、肿瘤、应激时，病人体内血清PCT水平也可显著升高，且由于体内代谢稳定，较易受到其他因素影响[15]，因此，有学者提出血清PCT水平也可有效反映机体氧化应激与炎性水平[16]。

重症颅脑损伤后，病人体内多伴有严重的凝血机制紊乱，部分病人可表现典型的创伤性凝血病，表现为体内凝血功能异常与继发性脑内血肿形成，此时，病人体内主要表现为出血与凝血机制异常同时存在，继发性脑内出血与脑血管痉挛、脑内缺血性梗死合并存在，进一步加重了脑组织损伤程度。血浆中PT、APTT、D-dimer、Fib等指标是临床上常用的反映凝血功能指标。有研究发现重症颅脑损伤后病人多表现为PT、APTT延长，血浆中D-dimer水平升高，血浆Fib水平下降，机体表现为低凝与高凝状态并存[17]。这也有助于解释创伤后病人颅内继发性脑内血肿与缺血性脑梗死形成发生率显著增高的主要原因。

血清S-100β蛋白是反映脑组织损伤的重要介质。通常情况下，血清含量极微。当重症颅脑损伤后，病人血清中S-100β蛋白水平显著升高。也有研究表明，血清S-100β蛋白水平与血脑屏障通透性相关[18]。当轻、中度脑损伤时，病人脑组织肿胀不明显，血脑屏障通透性未见明显改变，此时，血清中S-100β蛋白水平未见显著升高。当重症颅脑创伤发生后，脑内血脑屏障通透性增加时，血清S-100β蛋白水平显著升高。一定程度上，血清中S-100β蛋白水平与颅脑损伤严重程度相关。

对于重症颅脑损伤病人，血清中炎性反应水平与凝血机制紊乱、脑组织损伤程度是否存在相关尚缺乏研究。进一步分析其炎性机制与凝血功能异常关系，是否有助于加强创伤后脑组织功能保护，将创伤后脑组织治疗关口前移，最大限度减少颅内脑细胞水肿与减轻血管源性脑水肿，减少继发性脑损伤发生，有待研究。本研究显示，不同颅脑损伤程度病人，其体内炎性反应水平与凝血紊乱程度不同，随着创伤程度的加重，病人体内IL-6水平显著升高，PT、APTT延长，Fib水平下降，血浆D-dimer水平升高，反映脑组织损伤程度的血清S-100β蛋白水平也显著升高(P<0.05)。PT、APTT延长与Fib水平下降可以导致创伤后颅内继发性出血概率与脑内血肿形成概率上升。血浆D-dimer水平升高可以解释部分重症颅脑创伤后病人脑内继发性缺血性脑梗死发生率升高。APACHE Ⅱ是重症创伤病人病情严重程度的综合反映指标，其评分越高，代表病情越严重，也是目前临床评价重症颅脑创伤病人公认较好指标。相关性分析显示，血清PCT与IL-6、S-100β蛋白、D-dimer、APACHEⅡ评分存在相关性。本研究结果也表明，创伤后机体凝血机制紊乱与炎性反应水平存在相关性，与脑组织损伤程度也存在显著相关性。提示对于重症颅脑创伤后病人，积极下调体内氧化应激炎性反应可能有助于减轻继发性脑损伤发生。

由于既往对于重症颅脑损伤病人病情严重性判断主要依据症状、体征等，对病情的及时判断与治疗调整存在滞后性。寻找一种简单、可靠、量化、床旁可以监测的血清生物学指标有助于观察与判断病情，帮助尽早调整治疗方案。既往有基础研究显示，创伤后脑组织内炎性介质与细胞因子表达水平与血清内相关指标呈高度正相关[19]。床旁血清PCT、IL-6、S-100β蛋白检测存在便捷性，血清PCT、IL-6、S-100β蛋白水平与颅脑损伤严重程度存在相关性。本研究通过观察不同预后的重症颅脑创伤病人血清PCT、IL-6、S-100β蛋白水平变化趋势，分析其对于病情预后的判断价值，将重症颅脑损伤病人分为存活组与病死组，结果显示，颅脑创伤后第3天血清PCT、S-100β蛋白水平对14 d病死率有一定的预测价值，曲线下面积分别为0.837、0.745(P<0.05)。研究结果也符合创伤后颅内脑组织水肿发病高峰的病理生理过程。目前，多数观点认为脑损伤后脑组织处于创伤后水肿高发期，通常情况下其水肿高峰期于创伤后72 h达到高峰，3～5 d处于水肿高峰平台期，以后病人脑组织水肿逐渐消退，颅内压减轻，病情趋好发展[20]。同时，创伤后72 h内也是病人免疫炎症反应高峰期，创伤后凝血功能紊乱、继发性脑出血加重与迟发性颅内血肿形成也好发于此时间段内。本研究结果对于及时判断病情预后具有积极的指导意义。

综上所述，重症颅脑损伤病人体内存在显著的炎性反应与凝血机制紊乱，二者各指标间存在一定相关性，与病情严重程度密切相关。监测创伤后第3天血清PCT、S-100β蛋白水平变化有助于预测病人14 d预后。