单病例随机对照试验在中医药临床研究中的探索与思考

张 贺，李秋忆，樊懿萱，徐 浩

中医学作为世界传统医学的重要组成部分，对我国民族医学及其他国家传统医学的发展产生了深远的影响。中医药的形成及发展源于中国古代人民不断与疾病斗争和对自然现象的观察，并在古代朴素唯物主义的相关理论的指导下，通过长期实践而逐渐形成的独特的医学理论体系和诊治方法。中医的有效性逐渐被现代医学所验证，但中医学的发展多以病案记载和经验总结等方式作为临床评价手段，这种方式在中医学的发展过程中虽起到重要作用，但随着现代医学模式的转变及医疗理念的改变，其已不再适应当今中医学发展的需求[1]。故建立能够科学、有效地反映中医药临床疗效的评价方法及体系，对中医药的发展、继承、创新具有重要的意义。中医药的临床疗效评价方式现多采用随机平行对照试验的设计思路，以现代医学疾病的疗效标准结合中医证候相关评分等指标作为评价方式。这种方式在发展中医药的疗效评价、科学验证等方面起重要作用，但在医疗实践中，所要面对的是病人个体，即使患有相同疾病的病人，但因个体对疾病的反应不同、对治疗方案的效果反馈存在差异，导致随机对照试验中证明对某种疾病有效的干预措施，作用于某些个体病例的治疗中却出现疗效不明显或无效的情况[2]。随机平行对照试验以观察平均效果为目的，却忽视了个体所反映的相关信息，导致其结果在指导临床应用时具有一定的局限性[3]。中医的“同病异治”理论结合了病人的个体差异，针对病人个人进行辨证论治，如用随机平行试验的结果指导中医药临床，就会存在不能突出中医药以个体化治疗的特色。中医药个体化诊疗的特色在这种评价方式中不足以发挥中医药“辨证论治”的特点，不能体现中医药“辨证论治”的疗效优势。寻找出既能体现中医诊疗特色、亦能体现随机平行试验优点的设计方法，将对中医药的发展起重要作用。随着现代医学的逐渐发展及人口老龄化的趋势，许多医生认识到干预整体人群为主的慢性病治疗，往往在病人个体中存在干预疗效不佳等情况。在整体人群的干预措施中寻找符合个体化的治疗、在临床实践中强调病人个体特征的观念日益得到临床医师的重视[4-5]。倡导现代医学“以病人为中心”的诊疗理念及解决随机平行试验大样本所带来的平均效应等的局限性，流行病统计学专家Gordon教授将单病例随机对照试验应用于慢性内科疾病中，以评价治疗措施在疾病中的疗效，并取得了初步的成功[2]。目前，单病例随机对照试验被认为是可以用最科学的试验方法、切实地为每个病人谋取最大化利益的一种临床试验研究方法，甚至被认为具有最高级别的循证医学依据[6]。辨证论治作为中医诊疗的精髓，形成了中医个体化治疗的特点，与以个体化评价为理念核心的单病例随机对照设计有机结合，为更合理地评价中医药的临床疗效提供了契机。

1 单病例随机对照试验设计原理、模式及特点

单病例随机对照试验以病人个体作为研究对象，对研究对象进行多轮的自身交叉对照试验。受试者既作为试验者，也作为对照者。评价干预措施的疗效，试验所选取的观察指标应由受试者和研究者进行协商，共同制定(常为研究者和受试者所关心的症状、体征及理化指标等)。单病例随机对照试验具有传统随机平行试验随机、对照、盲法等特点，可在受试者自身进行多次交叉、对照研究，直至干预措施的疗效得到肯定或被否定。受试者在进行多轮的交叉试验中，可具体观察到自身对不同干预措施的反应，并结合研究人员对评价指标的统计分析，得到最适合受试者自身的干预方案，并可直接指导临床应用，故其试验本身的样本量为1[7-8]。与传统的随机平行试验比较，具有以下的优势：①受试者在进行试验期间，所接受的诊疗具有较强的针对性及精确性；②试验得出的结果可以直接运用于临床，对病人个人进行治疗，而传统的随机平行试验需等到试验的全程结束并进行相关资料的统计分析后才可运用于临床，相比之下，单病例随机对照研究可缩短试验周期[9]。单病例随机对照试验过程中的治疗措施及对照措施的顺序均以随机的方法产生，每一轮治疗期间有一段“洗脱期”，以消除前一干预措施的残余影响，洗脱期的长短根据干预药物或相关干预措施的半衰期来定。受试者试验期间，对治疗措施的顺序应当处于未知状态，以保障试验过程中的盲法。通常试验可进行3轮或3轮以上治疗周期，但如果出现特殊情况，进行2轮及2轮以上的周期亦被认可[9-10]。其研究模式示意图如图1所示。

图1 单病例随机对照试验设计示意图

单病例随机对照试验在临床应用中的适用条件：①慢性疾病。单病例随机对照试验可运用于病程相对较长，且在一段时间内病情稳定、需长期服用药物治疗的慢性疾病中。Guyatt及其他研究者之前对以下的疾病进行相关的单病例随机对照试验研究，如：纤维组织炎(肌风湿病)、慢性阻塞性肺疾病、焦虑、失眠、非溃疡性结肠炎、哮喘、阿狄森氏病、冠心病、经前期综合征、截瘫后痉挛、特发性水肿、颞叶性癫痫等[4]。近年来，慢性疾病如高血压、类风湿、糖尿病等疾病的相关研究亦采用了该设计方案。②对罕见疾病试验性的治疗，或之前很少甚至无相关研究内容的。③对某些疾病干预措施的疗效及安全性尚存疑虑的。④干预措施具有起效较快、半衰期较短，停止干预措施后，其影响可很快消失等特点。

2 单病例随机对照试验在中医药研究领域中的可行性分析

作为传统的随机平行试验的补充，单病例随机对照试验具备了传统随机平行试验的设计原则，又因能体现出个体化治疗的特点，与中医辨证论治有相通之处。单病例随机对照研究可能有助于提高中医药的研究质量，提供高质量的循证医学证据[11]。单病例随机对照试验是以个体作为研究对象，研究个体可直接获得研究的相关益处，因此，可提高研究对象的依从性。受试者既作为试验者，又作为对照者，故避免了随机对照试验在医学伦理中遇到的相关难题[12]。运用单病例随机对照试验来评价中医药的疗效性及科学性，也存在以下几方面的难题。

2.1 中医药研究过程中的盲法实施 单病例随机对照试验中的盲法实施是试验设计中必不可少的环节。以单个病例作为试验的研究对象，其盲法的实施较以群体为研究对象的传统的随机试验而言，更易进行。中药煎剂作为中医药临床研究的主体剂型，但中药具有色、味、形及不同煎煮方法的特点，使得盲法的严谨实施成为一个难题。中药煎剂的标准化制作，当由相关专业人员负责实施，以期达到试验组与对照组中药煎剂在色、质、味及包装上难以区分鉴别的效果，以保障试验过程中的盲法实施及试验的准确性。如以上两组煎剂尚不能达到盲法要求的，可仅对试验结果的评价者进行设盲，以达到预期效果[13-14]。另有研究者认为中药的使用可用中成药或中药颗粒制剂作为研究的剂型进行研究可更好地实施盲法。

2.2 干预措施洗脱期的确定 单病例随机对照试验是在研究个体上进行多次的交叉、对照试验，因此，在每个周期及每一轮试验之间均需要安排一段时间的洗脱期来消除前一干预措施的残余效应影响。洗脱期的长短应根据干预药物或干预措施在体内的半衰期来定。但因中药煎剂或中成药的药物成分较复杂，在体内代谢过程常难以确定，半衰期的长短常以研究者的长期临床经验或进行相关预试验来制定。运用该研究的干预措施需要起效较快，且停止相关干预措施后在体内失效快，在试验研究前，当对试验的干预措施进行相关预试验来判定该干预措施是否具有此方面的特点，以此确定洗脱期的时间。

2.3 观察指标的选择及确定 试验观察指标的选择及确定对于受试者个人及研究人员而言，应当具有较强的针对性，通常选择受试者和研究人员最为关心的问题，对受试者而言，指标的选定常为最为困扰的症状、体征或相关的理化指标等。研究人员应当与受试者进行协商后确定观察指标及运用相关的评价方法等[7]。

2.4 结论外推 单病例随机对照试验是以单个受试者作为研究对象，观察干预措施对该受试者是否获益或是否有害，故得出的试验结论仅适用于受试者自身，因此，结论不具有共性。但若进行多个相同的观察指标的单病例随机对照试验研究，其得出的结论对临床治疗方案及指导相关临床决策仍具有较高的医学价值[7，13]。

3 单病例随机对照试验在中医药研究中的独特优势

3.1 用于寻找个体最佳的中药剂量 中医临床不仅要有正确的辨证、治则治法，中药的使用剂量亦发挥着重要的作用。中药的使用剂量因医生的临床经验不同及各中医学派的独特理论而存在着较大的差异[15]。运用单病例随机对照试验以研究受试者对不同剂量中药的反应效果，选出符合受试者最佳的中药剂量并指导临床应用，可使受试者在得到最佳的临床疗效的同时又避免中药的浪费及过量中药所带来的毒副作用。

3.2 评价辨证论治的有效性及科学性 辨证论治作为中医的诊疗体系基本特点之一，对受试者进行辨证论治与辨病论治或相关的对症治疗进行疗效的对比，可用以验证辨证论治的疗效，证明其科学性，以此阐述病人对某一治疗措施疗效相关差异性的本质。

3.3 评价中药治疗效果 在选择合适的中药进行临床疗效的评价中，单病例随机对照试验可发挥其独特的优势，在新药研发中起到重要作用，如越来越多中药新药的Ⅱ期临床试验选择单病例随机对照试验对其安全性及疗效进行科学性的评价[16]。

4 单病例随机对照试验在中医药研究中的局限性

中医药的辨证论治与单病例随机对照试验有机结合，可更好地反映以个体化治疗为主的中医药治疗的临床优势。但因该研究方法的样本量较少、多个试验周期及中医证型的多变、中药的复杂性，使得其在中医药临床研究中存在着局限性。

4.1 样本量少 单病例随机对照试验因其对单个受试者进行交叉对照多轮次的试验研究，与传统的随机平行试验相比，其样本量的需求较少，得出的数据较少，易出现Ⅱ型错误(假阴性结论)[17]，且得出的结论不具有共性，总体的代表性较差[7，18]。但得出的结果可运用相关的统计学方法，如贝叶斯随机效应模型进行结论的推论，得出更为普遍的结论[19]。

4.2 病人病情易波动 因该试验设计需进行多个周期的试验观察，故试验的时间常多于一般的对照试验时间，在试验研究期间病情或证型易出现波动，导致每个周期的病情或证型不一致，甚至在试验周期中病情出现恶化，导致得出的结果具有较大的误差。

4.3 中药成分的复杂性 中医药临床研究中，常以中药汤剂或中成药进行研究，因中药含有的成分较为复杂，难以确定在体内的半衰期，故难以确定试验过程中洗脱期的长短。虽然可以通过预试验判定药物的半衰期，但因中药成分较多，有些中药半衰期较长，导致洗脱期的时间较长。试验周期较长，受试者的依从性很难得到保证。在较长的试验周期中，影响试验结果的准确性。

5 小 结

科学的研究方法是获取高质量临床证据的保障。中医药临床研究以往以病案记载及回顾性经验总结为主，随着循证医学的发展及中医学者的不断探索，科学的前瞻性研究逐渐应用于中医药的临床研究中。从传统的经验医学及病案记载模式向循证医学转变，中医药的研究应当具有科学的设计方案、可靠的临床研究方法。单个病例作为研究对象的单病例随机对照试验将传统的随机平行试验与个例结合，更好地体现个体化医疗的理念，符合中医辨证论治的基本特点，单病例随机对照试验与中医药相关理论进行更为科学、严谨的结合，用以阐述中医相关理论的科学性及中医药的临床疗效、中药新药的研发、中药毒副作用等的研究，使临床研究符合现代科学研究一般原则和国际通行标准，使临床研究结果具有高质量的循证学依据，无疑将进一步推动中医药临床研究的发展。