中药穴位敷贴辅助治疗慢性心力衰竭临床疗效的Meta分析

黄庞宁，吴 辉，褚庆民，叶桃春，杨慧芳，刘素丽，潘健略

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是指因各种原因导致心脏功能和(或)结构异常，导致外周灌注不足，外周循环瘀血的临床综合征，是诸多心血管疾病的终末状态，严重影响病人健康和生活质量。2003年流行病学调查显示，我国35～74岁成人心力衰竭患病率为0.9%，且其患病率仍在持续增长[1]。近30余年，西医治疗基本形成了以神经内分泌调节为主，心脏电子设备为辅的体系，提高了病人的短期生存率并降低了再住院率，但远期预后不佳。中药穴位敷贴是经典的中医外治法之一，是以中医理论为基础，根据经络学说，将中药制成丸、散、膏等贴敷于一定的腧穴，通过药物经皮吸收与腧穴刺激等作用，达到保健养生和治疗疾病的一种疗法[2]。中药穴位敷贴治疗疾病谱较广，且具有副作用小、容量负荷少、胃肠反应少、使用便利、经济实用等特点[3]，值得深入挖掘。近年来，关于穴位敷贴辅助治疗慢性心力衰竭的临床研究逐渐增多，但相关系统评价较少，故本研究拟通过严格的纳入与排除标准，选择穴位敷贴治疗慢性心力衰竭的随机对照试验(RCT)文献进行Meta分析，以期获得其治疗慢性心力衰竭更高一级的临床证据，为其临床应用提供较为可靠的指导。

1 资料与方法

1.1 纳入文献 本研究纳入的文献为截至2019年6月国内外期刊公开发表的有关中药穴位敷贴治疗慢性心力衰竭的RCT，语种为中文、英文。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 ①研究类型：RCT，盲法，语种为中文、英文。②研究对象：临床症状及体征均符合慢性心力衰竭的诊断标准，心功能分级Ⅱ～Ⅲ级，左心室增大，左心室收缩末期容量增加及左心室射血分数(LVEF)≤50%。③干预措施：试验组在血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)及醛固酮受体拮抗剂等常规治疗基础上加用中药穴位敷贴治疗；对照组进行西药常规治疗。④结局指标：临床疗效(以心功能或中医证候积分为疗效指标)、脑钠肽(BNP)或氨基末端脑钠肽前体(NT-proBNP)、LVEF、6 min步行试验距离(6MWT)等。

1.2.2 排除标准 ①未公开发表的文献；②非RCT、基础研究；③数据前后矛盾、原始数据不完整的文献；④综述、重复报道文献等。

1.3 检索策略 计算机检索PubMed、the Cochrane Library、EMbase、中国知网(CNKI)、维普数据库(VIP)、万方和中国生物医学文献数据库(CBM)，检索时限为建库至2019年6月。并手工检索纳入研究的参考文献及会议论文，以此补充相关文献。检索采取主题词和自由词相结合的方式进行，根据具体数据库调整检索策略。中文检索词包括：“穴位敷贴”“敷贴”“穴位贴敷”“贴敷”“慢性心力衰竭”“慢性心衰”“心力衰竭”“随机对照试验”等。英文检索词包括：“acupoint application”“point application”“transdermal administration”“heart failure”“chronic heart failure”“randomized controlled trial”等。以PubMed 数据库的具体检索策略为例：①“heart failure”[MeSH]OR“Cardiac Failure”[Title/Abstract]OR“chronic heart failure”[Title/Abstract]OR“Congestive Heart Failure”[Title/Abstract]OR“Heart Decompensation”[Title/Abstract]；②“Acupoint application”[Title/Abstract]OR“Point application”[Title/Abstract]OR “Transdermal administration”[Title/Abstract]；③“randomized controlled trial”[publication type]OR“controlled trial”[publication type]OR “randomized controlled trial”[Title/Abstract]OR“randomized”[Title/Abstract]OR “randomly”[Title/Abstract]OR“randomized”[Title/Abstract]；④：① AND ② AND ③。

1.4 文献阅读与数据提取 由两名研究者独立阅读所有下载的文献摘要，首先排除不符合纳入标准的文献。随后进一步阅读全文，存在的分歧由第3位研究员或咨询相关专业人士解决。阅读文献时进行数据提取，包括文献基本信息、研究对象的基本情况、干预措施、结局指标等。若出现数据缺失、错误及不清楚的地方，通过组内讨论协商解决。

1.5 文献质量评价 根据Cochrane Handbook 5.0.1 RCT偏倚风险评估工具评价纳入研究的偏倚风险。评价纳入文献的随机方法、分配隐藏、盲法、结果数据是否完整、选择性报告研究结果等，每项结果分为低风险、不清楚和高风险。由两位评价者独立进行方法学质量评价，遇分歧时由第3方介入讨论解决。

1.6 统计学处理 采用RevMan 5.3统计学软件进行数据处理。计数资料采用相对危险度(RR)及95%CI表示，计量资料采用标准均方差(MD)及95%CI表示。各纳入文献间的统计学异质性分析采用χ2检验，若P≥0.05 且I2 ≤50%，表明各文献间统计学异质性较小，采用固定效应模型；若P<0.05 且I2>50%，表明各文献间统计学异质性较大，分析异质性来源，如异质性来源为统计学异质性，采用随机效应模型，否则采用固定效应模型。绘制倒漏斗图以分析发表偏倚。以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 文献筛选 初筛获得331篇文献，进行标题和摘要的筛查，排除重复及不相关文献264篇，阅读全文，参照纳入及排除标准排除非RCT、综述、重复发表、未提及疗程、治疗心力衰竭伴随症状、多种中医疗法作为干预手段等文献后，最终纳入19篇[4-22]符合要求的文献，共19项RCT。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入研究的基本情况 共纳入19项研究，涉及1 511例病人，其中试验组756例，对照组755例。试验组最小样本量24例，最大样本量66例；对照组最小样本量24例，最大样本量67例。对19个RCT的选穴进行频次分析，发现穴位敷贴治疗慢性心力衰竭的高频选穴主要为：心俞穴(12次)、膻中穴(10次)、内关穴(8次)、神阙穴(6次)、肾俞(5次)。关于临床疗效的评定标准，共有16篇RCT根据2002年《中药新药临床研究指导原则》将纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级作为疗效判定标准，有5个RCT依据《中药新药临床研究指导原则》将中医证候积分作为疗效判定标准。纳入研究的基本特征见表1。

2.3 纳入研究的质量评价 采用 Cochrane 系统评价手册偏倚风险评估工具对纳入研究的方法学质量进行评估，先由两名研究员独立进行并交叉核对，若有分歧则共同讨论解决。所纳入19项研究中，7项采用了随机数字表法，1项采用区组随机分配法，9项研究仅提及随机，2项随机方法明显错误，仅1项提及盲法且使用信封进行分配隐藏，2项研究交代脱落情况，所有研究均未提及盲法结果的评估及是否存在其他偏倚来源。文献质量评价见图2。

图2 文献质量评价

2.4 Meta分析结果

2.4.1 NYHA心功能分级疗效 16篇文献[4-19]报道了NYHA心功能分级疗效指标，各研究间异质性较小(P=0.07，I2=36%)，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，试验组NYHA心功能分级疗效优于对照组，差异有统计学意义[RR=1.23，95%CI(1.16，1.29)，P<0.000 01]。详见图3。

图3 两组NYHA心功能分级疗效比较的森林图

2.4.2 中医证候疗效指标 5篇文献[5，10，15-16，20]报道了中医证候积分，各研究间异质性较小(P=0.70，I2=0%)，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，试验组中医证候疗效优于对照组，差异有统计学意义[RR=1.24，95%CI(1.13，1.36)，P<0.000 1]。详见图4。

图4 两组中医证候疗效比较的森林图

2.4.3 6MWT 8篇文献[5，12-15，19-21]报道了6MWT，各研究间异质性较大(P<0.000 01，I2=94%)，采用随机效应模型。Meta分析结果显示，试验组6MWT优于对照组，差异有统计学意义[MD=39.97，95%CI(22.18，57.75)，P<0.000 1]。详见图5。

图5 两组6MWT比较的森林图

2.4.4 BNP水平 5篇文献[5，15-16，21-22]报道了BNP，各研究间异质性较大(P<0.000 01，I2=95%)，采用随机效应模型。Meta分析结果显示，试验组BNP水平低于对照组，差异有统计学意义[MD=-141.13，95%CI(-222.52，-59.74)，P=0.000 7]。详见图6。

图6 两组BNP水平比较的森林图

2.4.5 LVEF 7篇文献[7，13-16，21-22]报道了LVEF，各研究间异质性较大(P=0.000 5，I2=75%)，采用随机效应模型。Meta分析结果显示，试验组LVEF高于对照组，差异有统计学意义[MD=4.02，95%CI(2.05，6.00)，P<0.000 1]。详见图7。

图7 两组LVEF比较的森林图

2.5 发表偏倚分析 以NYHA心功能分级疗效指标为结局的16项RCT进行倒漏斗图分析，结果显示，倒漏斗图基本对称分布，发表性偏倚小。详见图8。

图8 漏斗图

3 讨 论

本研究通过对中药穴位敷贴辅助治疗慢性心力衰竭相关临床试验进行Meta分析，结果提示，中药穴位敷贴配合常规西药治疗慢性心力衰竭较单纯西药治疗能进一步改善病人心功能及中医证候积分，说明中药穴位敷贴能有效缓解慢性心力衰竭病人的临床症状，提高病人生活质量。许多针对慢性心力衰竭合并症的研究也发现，中药穴位敷贴在减轻水肿、腹胀、便秘、失眠、出汗等症状方面确有疗效[23-26]，其机制可能在于：经络穴位的传导作用、贴敷药物透入功能、温热刺激作用和经络腧穴本身所具有的外敏性及放大效应，通过穴位、辛味药物与局部温热刺激等整体叠加激发经气，调动经脉的功能，使之更好地发挥了行气血、调阴阳的作用。另一方面，中药穴位敷贴对LVEF、BNP及6MWT也有不同程度的改善，但各临床试验存在较大异质性，这可能与各RCT的基线水平不一致、疗程、干预中药、穴位刺激强度等差异有关。

中医药干预慢性心力衰竭已取得阶段性进展，但大部分集中于中药汤剂、中成药、注射液等方面，尽管中医药外治法具有明显特色和优势，且相关研究已证实中药穴位敷贴治疗心血管疾病疗效确切，但穴位敷贴治疗慢性心力衰竭的研究尚欠缺和滞后。本研究通过对中药穴位敷贴治疗慢性心力衰竭的RCT进行Meta分析，发现在常规西药治疗的基础上运用中药穴位敷贴辅助治疗慢性心力衰竭，可明显改善病人心功能及临床症状，改善病人生活质量，从而实现慢性心力衰竭的多方位管理。

中药穴位敷贴治疗慢性心力衰竭有以下几方面的优势：①心力衰竭病人的液体管理是关键，相对口服药物，中药穴位敷贴能最大限度地减少多余液体摄入；②通过药物经皮吸收与穴位刺激双重机制起作用，保证疗效的同时，减少胃肠道不良反应及肝肾功能损伤，避免药物相互作用；③中药外用贴剂使用方便，可随贴随取，具有使用灵活性及依从性；④外用敷贴治疗可最大限制地减少药材浪费，具有良好的经济效益；⑤穴位敷贴直达病处，从外治角度弥补内治法的不足，进一步阐释中医药防治慢性心力衰竭的理论，内外结合，丰富中医药防治慢性心力衰竭的理法方药体系。本研究不足之处：①纳入评价的文献质量普遍不高，仅1篇文献提及盲法，在随机方法选择上，部分虽提及随机分配，但具体方法未知，且个别RCT随机方法存在明显缺陷；②纳入的所有研究均未对样本量进行估算，且样本量普遍偏小，只有2篇文献报道了随访中样本脱落情况；③所纳入的文献仅1篇报道了穴位敷贴的不良反应[12]，关于穴位敷贴的临床安全性尚需进一步论证；④纳入的研究观察周期普遍较短，多数为2～4周，无法对再住院率、死亡率等预后指标进行观察。

综上所述，本研究结果支持临床使用中药穴位敷贴联合常规西药综合管理慢性心力衰竭，认为中药穴位敷贴联合常规西药治疗能改善慢性心力衰竭病人症状，提高病人生活质量及临床获益效能，部分研究表明其还能在一定程度上改善心脏血流动力学。但鉴于纳入文献数量及质量有一定的局限性，得出的结果仅作为临床诊疗的提示与参考，今后应开展多中心、双盲、随机对照试验，以提供更多确切依据。