晚期前列腺癌去势治疗后进展成CRPC 的危险因素分析

王建帮， 李亚伟， 黄后宝， 江博研， 程庆水

（皖南医学院弋矶山医院泌尿外科， 安徽 芜湖241001）

据统计， 中国的前列腺癌的年发病率为60.1／ 10 万人， 约68%确诊时已为晚期， 多已丧失手术的机会［1］。 晚期前列腺癌常行去势治疗， 多数患者开始对去势或联合抗雄治疗敏感， 然而大部分患者治疗一段时间后最终发展成去势抵抗性前列腺癌（castration－resistant prostate cancer， CRPC）［2］。进入这个阶段之后， 多数患者预后较差且中位生存期短［3］。 据此， 本研究对我院191 例晚期前列腺癌患者的临床资料进行回顾性分析， 旨在分析行去势治疗的晚期前列腺癌患者进展至CRPC 的高危因素， 为早期发现高危患者并及早干预提供依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2013 年6 月至2018 年6 月皖南医学院弋矶山医院治疗的晚期前列腺癌患者191 例为研究对象， 年龄48 ～92 岁， 平均72 岁；手术去势治疗78 例， 药物去势治疗113 例； Gleason 评分5 ～10 分， 中位值8 分； 初始前列腺特异性抗 原 （PSA） 1.20 ～100. 00 ng／ml， 中 位 值71.11 ng／ml； 初始游离前列腺特异性抗原（fPSA） 0.29～30. 00 ng／ml， 中位值9.07 ng／ml； 治疗前血红蛋白（Hb） 56 ～161 g／L， 平均109 g／L；治疗前白蛋白（ALB） 16.4～55.0 g／L， 平均34.0 g／L； 治疗前碱性磷酸酶（ALP） 28～371 U／L， 平均103 U／L； 合并糖尿病63 例（33.0%）， 高血压病84 例 （44.0%）； 临床分期≤T2b 期40 例（20.9%）， ＞T2b 期151 例（79.1%）。

1.2 纳入标准 （1） 患者行前列腺穿刺活检且经过病理诊断为前列腺癌； （2） 患者接受胸部CT、 盆腔MRI、 ECT 骨扫描检查， 有明确的局部侵犯或远处转移证据。

1.3 排除标准 （1） 局部晚期前列腺癌行外科减瘤手术治疗的； （2） 去势治疗后血清睾酮未达去势水平， 即50 ng／dl 以下或1.7 nmol／l 以下。

1.4 治疗方法及CRPC 评价标准 去势药物方案： 戈舍瑞林3.6 mg 或亮丙瑞林3.75 mg， 皮下注射， 28 d 1 次。 联合服用抗雄药物， 比卡鲁胺50 mg， 1 次／d。 持续治疗时间≥6 个月。 手术去势方案： 行双侧睾丸切除术， 术后持续服用抗雄性激素药物， 比卡鲁胺50 mg， 1 次／d。

所有患者均进行去势治疗（手术去势／药物去势）， 去势治疗后随访时间≥6 个月。 随访时间内部分患者进展至CRPC， 记录可能存在相关性的因素。 根据2016 版欧洲泌尿外科学会（EAU） 指南定义的CRPC 标准： 去势血清睾酮＜50 ng／dl 或1.7 nmol／L 以及以下任一指标： （1） 生化进展：PSA 在1 周内连续三次升高， 两次较最低点升高50%， 且PSA＞2 ng／ml； （2） 影像学进展： 新病灶的出现， 骨扫描中2 个或2 个以上的新骨病灶，或使用实体肿瘤反应评估标准（RECIST） 评估出软组织病灶［4］。

1.5 统计学方法 采用SPSS 20.0 软件进行统计学分析。 计数资料采用χ2检验。 将χ2检验筛选出的单因素指标纳入多因素Cox 回归分析。 以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

191 例患者， 随访时间为6 ～73 个月， 中位值为15 个月。 经去势治疗后104 例进展为CRPC，进展为CRPC 的中位时间是12 个月 （6 ～40 个月）。 进展至CRPC 的患者与未进展的患者在年龄、 去势方式、 高血压、 糖尿病病史方面差异均无统计学意义（P＞0.05）， 但在初始PSA 值、 初始fPSA 值、 Gleason 评分、 治疗前Hb、 治疗前ALB、 治疗前ALP、 临床T 分期等方面的差异有统计学意义（P＜0.05）， 见表1。

表1 晚期前列腺癌患者进展至CPRC 的指标分析［n （%）］

续表1

将筛选出的单因素指标纳入多因素Cox 回归分析， 确定初始PSA 值高、 Gleason 评分高、 治疗前Hb 及ALB 低、 治疗前ALP 高是去势治疗的晚期前列腺癌进展为CRPC 的危险因素， 见表2。

表2 晚期前列腺癌患者进展至CRPC 的多因素分析

3 讨论

前列腺癌是男性泌尿系统常见的恶性肿瘤之一， 也是西方国家男性肿瘤相关死亡的最重要原因， 在美国， 前列腺癌是男性中发病率最高且死亡率第二的恶性肿瘤［5］。 在亚洲， 前列腺癌的发病率虽然低于西方国家， 但一直呈上升趋势。 据调查， 中国的前列腺癌患者中约68%属晚期前列腺癌。 晚期前列腺癌可以行去势治疗， 有研究表明， 去势治疗可以减缓此类患者的骨痛、 降低其PSA 水平并延长生存时间， 被认为是治疗前列腺癌的有效方法［6］。 虽然多数的晚期前列腺癌患者行去势治疗效果较好， 但是在治疗18 ～24 个月后，近乎所有的患者将进展为CRPC， 而且一旦进入CRPC， 患者的中位生存时间只有24 ～30 个月［7］。所以， 正确预测进展为CRPC 的患者并尽早给予治疗可能有助于使前列腺癌患者的生存期延长。

本研究旨在发现前列腺癌去势后进展为CRPC的相关危险因素， 为尽早对患者积极的地治疗提供依据。 目前国内外有关影响晚期前列腺癌患者生存时间的相关因素包括年龄、 去势方式、 高血压、 糖尿病、 初始PSA 值、 初始fPSA 值、 Gleason评分、 治疗前Hb、 治疗前ALB、 治疗前ALP、 临床T 分期等［8－9］。 我们对以上指标进行了相关分析， 得出前列腺癌进展成为CRPC 的危险因素为初始PSA 值、 Gleason 评分以及治疗前Hb、 ALB、ALP 等。 PSA 的动态变化也是目前预测CRPC 常用的指标。 前列腺癌经去势治疗1 个月后， 近80%的患者的PSA 值下降， 在治疗3 ～6 个月后95%的患者PSA 下降［10］。 本研究结果显示， 初始PSA 值越高， 晚期前列腺癌更可能进入CRPC。Gleason 评分是临床上最为常用的前列腺癌组织学分级的方法， 被认定为具有价值的预后指标之一［11］。该系统不仅可以衡量前列腺癌的组织分化程度， 还与前列腺癌患者的预后具有很强的相关性［12］。 本研究中Gleason 评分≤8 分者中51 例（51／118） 进展为CRPC， ＞8 分者中53 例（53／73） 进展为CRPC， 2 组单因素及多因素COX 分析差异均有统计学意义。 因此， Gleason 评分是经去势治疗的晚期前列腺癌进展至CRPC 的预测因素。转移性前列腺癌行去势治疗在降低雄激素水平抑制肿瘤细胞生长的同时， 不良反应及并发症也会相继出现， 人体的造血功能因受雄激素降低的影响而下降， 从而导致贫血［13］。 前列腺癌患者内分泌治疗4 年后贫血及低蛋白血症的发生率可达57%［14］。 本研究中低Hb、 低ALB 均为晚期前列腺癌进展为CRPC 的高危因素， 可能与抗雄激素治疗后加重的贫血及低蛋白血症有关。 ALP 长期以来被认为是非特异性的骨转换标志物， 具有稳定的个体内测量动力学， 可用于评估治疗效果，预测CRPC 的总体生存率［15－16］。 本研究中高ALP被认为是晚期前列腺癌进展为CRPC 的危险因素，可能与前列腺癌伴有的多灶骨转移癌以及高肿瘤负荷有关。

综上所述， 初始PSA 值、 Gleason 评分、 治疗前Hb、 治疗前ALB、 治疗前ALP 与去势的晚期前列腺癌进展为CRPC 具有相关性。 晚期前列腺癌患者的初始PSA 越高、 Gleason 评分越高以及治疗前Hb 越低、 ALB 越低、 ALP 越高， 则患者较易进展为CRPC。