替莫唑胺联合同步整合推量调强放疗治疗脑转移瘤的疗效观察

南通大学附属医院（226001）周兴芹 赵洪瑜 沈超艳 韩杰 常仁安 季斌

东南大学医学院（211189）常雅舟

脑转移瘤占颅内肿瘤的3.5%～10%，以肺癌最为常见。同时脑转移瘤也是导致患者神经功能及生活质量下降，复发或死亡的主要原因，若不及时治疗，中位生存时间大约4周，目前放疗仍是脑转移瘤的主要治疗方法，包括全脑放射治疗（whole brain radiation therapy，WBRT）、立体定向放疗（stereotactic radio surgery，SRS）等，可以减轻大多数患者的症状。单纯WBRT远期局控差，中位生存时间为2.5～6个月[1]。SRS对肿瘤的数目及大小有一定的要求，一般要少于4个、直径小于3cm。同步整合推量调强放疗即在全脑照射的同时，结合影像学检查，对可见肿瘤病灶进行追加剂量，以达到提高脑转移瘤的局部控制率[2]。本研究在放射治疗的基础上联合替莫唑胺化疗，以期进一步提高局部控制率，缓解症状，改善生存。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析我科2015年1月～2016年12月收治的脑转移瘤患者共68例，男性40例，女性28例；年龄35～79岁，平均年龄（43±8.7）岁。所有患者原发灶均有明确病理，转移灶经MRI检查确诊。观察组32例中男性19例，女性13例，其中非小细胞肺癌19例，小细胞肺癌8例，乳腺癌5例；对照组36例中男性21例，女性15例，其中非小细胞肺癌22例，小细胞肺癌10例，乳腺癌4例。本研究经患者知情并签署同意书。两组患者临床资料具有可比性，差异无统计学意义。

1.2 方法 体位固定：患者取仰卧位，面罩固定，行3mm薄层定位CT扫描，与MRI图像进行融合，勾画肿瘤靶区（gross tumor volume，GTV），临床靶区(clinical target volume，CTV）为全脑。GTV外放5mm为肿瘤计划靶区（plan gross tumor volume，PGTV）；CTV外放5mm为临床计划靶区（plan clinical target volume，PCTV）。观察组为替莫唑胺联合放射治疗组，具体方案PCTV 2 Gy/F，PGTV 3 Gy/F，同步整合加量，共18次，每周5次，放疗期间同步口服替莫唑胺75mg/m2/d。对照组36例为单纯调强放疗组，放疗方法与观察组相同。正常组织限量：脑干＜54GY，脊髓＜45GY，晶体＜8GY，视神经、视交叉＜54GY。入组标准：KPS评分≥70分；预计生存期≥3个月；无放射治疗禁忌证；无脑部放射治疗史；血常规、肝肾功能正常。患者本人签放射治疗及化疗知情同意书。

1.3 疗效评价 放射治疗结束后4周进行MR检查，观察近期疗效，采用RTOG标准：①完全缓解(complete remission，CR)：全部病灶消失，维持4周以上；②部分缓解(partial remission，PR)：基线病灶长径总和缩小≥30%；③稳定(stable disease，SD)：病灶缩小未达到PR和/或进展未达到(progress disease，PD)；④PD：基线病灶长径总和增大≥20%，或者出现新的病灶。有效率(response rate，RR)=(CR+PR)/总例数×100%。远期疗效：无进展生存时间为患者开始脑转移治疗至疾病进展、死亡或末次随访的时间；随访观察患者总生存期(overall survival，OS)，即从诊断至死亡的时间，如未死亡，则为最后一次随访时间。

1.4 不良反应 两组患者在治疗期间不良反应发生情况参照世界卫生组织（WHO）抗癌药物毒性反应评定标准，观察两组患者在治疗期间的血液毒性（白细胞、血小板降低、贫血）、消化道系统（恶心、呕吐），肝肾功能异常等不良反应，进行监测、记录。

1.5 统计学处理 应用SPSS19.0统计软件进行分析，计数资料的比较采用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

两组患者均按计划完成治疗，随访至2018年12月，观察组的CR、PR及RR明显高于对照组，1y、2y生存率明显高于对照组，差异有统计学意义，详见附表1。两组患者在治疗期间的急性毒副反应无明显差异，详见附表2。

3 讨论

脑转移瘤患者预后与其治疗方式的选择密切相关，以往脑转移瘤治疗局限于局部治疗，很少有系统性的选择。随着靶向治疗、免疫治疗及可以通过血脑屏障的化疗药物的兴起，各种治疗方式的联合使用使得脑转移瘤患者的预后有了极大的改善[3]。放射治疗联合免疫检查点抑制剂治疗在黑色素瘤中疗效显著，在其他的实体瘤脑转移中未见明显的脑控制率[4]。有驱动基因突变的肺癌脑转移患者，放疗联合靶向治疗较单纯靶向治疗明显提高总生存率[5]。

附表1 两组患者疾病控制及生存率比较

附表2 两组患者放化疗期间急性毒副反应比较

对于无驱动基因突变的肺癌脑转移患者，或者其他类型的脑转移瘤患者，能否从联合治疗中获益呢？TMZ是一种口服烷化剂，具有抗肿瘤活性，主要通过DNA鸟嘌呤的O6和N2位点上的甲基化发挥细胞毒作用。口服后透过血脑屏障，进入脑脊液，治疗耐受性好，给药简单有效。替莫唑胺辅助化疗联合全脑放疗对肺癌脑转移患者疗效较单纯全脑放疗显著提高，并且骨髓抑制等不良反应发生率也未见明显增加[6]。

放疗方式的选择，WBRT是治疗非小细胞肺癌脑转移的常用方法，英国和澳大利亚的quartz研究认为WBRT并未改善患者的生活质量和生存率，但是亚洲的研究表明，亚洲本地人群的肺癌脑转移患者，接受WBRT治疗后，生存结果与quartz有很大的不同，所以应该做进一步的前瞻性研究来评估WBRT在亚洲人群中的价值[7]。

由于放疗技术的进步，SRS较WBRT的优势是定位精确，治疗时间短，可以防止不必要的并发症，如放射性脑坏死，因此，越来越多地被用于多发性脑转移瘤患者。但是也有研究表明，接受SRS治疗的多发性脑转移瘤患者放射性脑坏死发生率高，尽管其有相当的局部控制率，但生存率仍较低。放射性脑坏死发生与最大剂量无关，但与照射容积显著相关[8]。

将WBRT联合SRS与单独使用WBRT放疗疗效对比，发现WBRT联合SRS可给患者带来更大的生存获益，但其毒副反应并不比单独WBRT放疗显著[9]。此外影响脑转移瘤放疗患者生存率的预后因素包括WBRT方案、年龄、性别、原发肿瘤类型、脑转移灶数目、颅外转移灶、肿瘤诊断与WBRT的间隔时间等因素。

本研究发现，替莫唑胺联合同步整合推量调强放疗治疗脑转移瘤与单纯放疗相比，所有患者均能按计划完成治疗，联合组的有效率、疾病控制率、1y、2y总生存明显高于单存放疗组，差异有统计学意义；联合治疗组的毒副反应未见明显增加，差异无统计学意义。全脑放疗同步局部整合推量照射，所有治疗的患者均未出现严重的急、慢性不良反应，除原有转移灶外无新的病灶出现。放疗联合替莫唑胺治疗脑转移瘤，耐受性良好，患者的局部控制及总生存更佳，值得临床进一步推广应用。