儿童高血压的药物治疗进展＊

黄 钊，许 君，杨亚梅，陈丽星

根据研究显示，我国人群高血压的患病率仍呈升高趋势［1］，儿童高血压情况同样不容乐观。根据2010年全国学生体质与健康的调研报告统计，我国中小学生的高血压患病率为14.5%，且男生（16.1%）高于女生（12.9%）［2］，1991年—2015年中国儿童青少年血压水平及高血压检出率均呈增加趋势［3］。一项基于24年的北京血压队列研究［4］表明，儿童时期血压升高加速了成年早期或中期心血管重构。儿童时期血压持续偏高的个体如果不及时干预，将可能发展为成年高血压，并较早出现靶器官损伤［5，6］。所以如果能早期识别和干预儿童青少年高血压，对于防止并发症及预防和控制成人心血管疾病具有重要意义。

1 儿童高血压定义

2017年 范 晖 等［7］制 定 了 中 国3～17岁 儿 童 性别、年龄别和身高别的儿童血压参照标准，参照人群的性别、年龄、身高对应的第90、95和99百分位（P90、P95和P99）血压值的百分位值作为评价依据，即：（1）正常血压：收缩压／舒张压＜P90；（2）高血压前期或正常高值血压：P90≤收缩压／舒张压

2 非药物治疗

研究表明喜欢吃高脂肪食物和甜食、口味偏咸是儿童高血压的危险因素，学龄期儿童及青少年超重或肥胖会明显增加高血压的发生风险，每天夜间的休息时长、喜欢吃绿叶蔬菜、运动是儿童青少年高血压的保护因素［10-12］。

非药物治疗主要是指通过改变生活方式，减少高血压的危险因素，生活方式的改变对于任何患有高血压的儿童或青少年来说都十分重要，包括定期进行体育锻炼，控制体重，限盐饮食，多食用新鲜水果、蔬菜、低脂乳制品及富含钙、镁、钾及锌的食物，充足睡眠、吃早饭、不吸烟及不饮酒等健康的生活方式对于儿童青少年高血压的基础治疗同样意义重大。最新的横断面研究表明智能手机成瘾可能是青少年高血压的新危险因素［13］，减少每日智能手机的使用时间可能对减低儿童及青少年血压水平有所帮助。

3 药物治疗指征

2017年加拿大关于儿童高血压的指南［14］建议，当高血压患者出现以下情况应该开始药物治疗：（1）症状性高血压；（2）高血压靶器官损伤；（3）2级高血压；（4）血压≥P90且合并1型或2型糖尿病、慢性肾脏病或心力衰竭；（5）没有靶器官损害的1级高血压，经过≥6个月的非药物性治疗后仍未改善。

4 血压控制目标

总体目标是将血压控制达到一个能降低儿童时期靶器官损伤风险的水平，并能降低其成年期高血压及其相关心血管疾病风险的水平。对于没有并发症的原发性高血压且没有高血压靶器官损害的儿童，其目标血压应控制在同性别、年龄、身高儿童血压的P95以下；伴并发症或有高血压靶器官损害的儿童，无论原发还是继发，其目标血压应控制在同性别、年龄、身高儿童血压的P90以下［15］。此外，欧洲高血压学会近年提出合并慢性肾脏病的高血压儿童应将血压控制在P75以内，若慢性肾病与蛋白尿均存在，则应使血压低于P50［16］。

5 药物治疗原则

儿童高血压的药物治疗常采用升阶梯疗法，一旦选择了合适的药物，儿童应以单药的最低推荐剂量开始治疗，在该剂量逐渐上调直至血压降至目标范围或达到最大推荐剂量，如果使用任何单一药物的最大推荐剂量或耐受剂量仍不能成功达到目标血压，则建议换用另一种药物或者联合治疗［17］，用药期间需要随访及监测患者血压水平，个体化调整治疗方案。

6 药物分类

通过儿童用药及安全数据研究，2017年美国儿科学会推荐将血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）、长效钙通道阻滞剂（calcium channel blocker，CCB）或噻嗪类利尿剂作为儿童原发性高血压的推荐治疗药物，不推荐β-受体阻滞剂作为儿童高血压的初始治疗［18］。近10余年欧美各国已完成了20余种抗高血压药物的临床试验，美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准了11种降压药物（包括经批准用于静脉注射的艾司洛尔）用于治疗儿童及青少年高血压［19］。儿童高血压常用降压药物推荐剂量及用法见表1［16，20，21］。

6.1 血管紧张素转换酶抑制剂该类药物通过竞争性抑制血管紧张素转化酶活性，使血管紧张素Ⅱ的生成减少、减少醛固酮分泌以及减慢有血管扩张作用的缓激肽的降解，舒张血管，从而降低血压，在对儿童用药研究当中，刺激性干咳和血管性水肿等不良反应均较成人少见。ACEI在儿科用药中具有最高的安全性［22］，而高钾血症、妊娠、双侧肾动脉狭窄患者则需禁用。目前我国国家药品监督管理局（State Drug Administration，SDA）批准的用于儿童降压的ACEI的仅有卡托普利，卡托普利为短效制剂，需频繁给药，2～3次/d，可能造成血压波动，对靶器官的保护不利；通过美国FDA批准用于儿童降压的ACEI依那普利、福辛普利、赖诺普利、贝那普利均为长效制剂，在儿童试验中均证明有良好的安全性及耐受性［19］。

6.2 血管紧张素受体阻滞剂主要通过阻滞血管紧张素Ⅱ的血管收缩、水钠潴留与重构作用而发挥降压作用。这类药物不影响缓激肽代谢水平，引起刺激性干咳的频率较低，常见不良反应有头痛、头晕，因其有与ACEI相似的作用机制，可用于不能耐受ACEI的高血压患者，禁忌证同ACEI。我国尚无被SDA批准的血管紧张素受体阻滞剂（angiotensin receptor blocker，ARB）儿童用药。目前氯沙坦、缬沙坦、坎地沙坦、奥美沙坦已经通过美国FDA批准用于儿童降压。一项国外的临床实验研究［23］表明，氯沙坦可显著降低1～17岁儿童的蛋白尿水平，优于安慰剂（血压正常人群）和氨氯地平（高血压人群）。

表1儿童高血压常用降压药物推荐剂量及用法

6.3 钙通道阻滞剂分为二氢吡啶类及非二氢吡啶类，主要通过阻滞血管平滑肌的钙通道，减弱兴奋-收缩偶联，抑制血管平滑肌收缩，进而降低血压。此类药物常见的不良反应包括心跳加快、面色潮红、头痛、脚踝部水肿。我国SDA和美国FDA目前批准用于儿童的CCB类药物仅有氨氯地平。第二、三代二氢吡啶类CCB有非洛地平和氨氯地平，短效硝苯地平作为第一代二氢吡啶类CCB，因缺乏大型的儿童临床研究数据，尚不能证实其安全性和有效性。尼卡地平常用于高血压急症中，剂量1～3μg/kg·min，静脉用药5～10 min后起效。非二氢吡啶类CCB因其负性肌力作用，较少用于高血压治疗中［24］。

6.4 β-受体阻滞剂主要包括非选择性β受体阻滞剂和选择β1受体阻滞剂，可通过抑制肾素-血管紧张素系统，降低血管张力，抑制心肌收缩力和减慢心率从而降低心排血量，发挥降压作用。此类药物主要的不良反应是心动过缓、乏力，对支气管哮喘、急性心力衰竭、病态窦房结综合征、二度及以上房室传导阻滞患者禁用，运动员应慎用。目前通过我国SDA批准的儿童用药有普萘洛尔、阿替洛尔，美国FDA批准用于儿童降压的有美托洛尔、艾司洛尔。为防止反弹性高血压和心动过速，使用β受体阻滞剂时应避免突然停药。

6.5 利尿剂包括袢利尿剂、噻嗪类利尿剂及保钾利尿剂，主要通过减少钠和水的重吸收，减少细胞外容量，降低左心室充盈从而达到降压作用。此类药物长期使用可引起电解质及代谢紊乱，使用时需严密监测电解质水平并随访血脂、血糖、尿酸等，运动员应慎用。目前关于利尿剂治疗儿童高血压的研究较少，我国SDA批准用于儿童降压的利尿剂有氢氯噻嗪、呋塞米、氨苯蝶啶、氯噻酮，美国FDA尚无批准用于儿童降压的利尿剂。高血压患者若存在水钠潴留应首选利尿剂降压，例如充血性心力衰竭、肾小球肾炎等。原发性高血压患者常选择噻嗪类药物降压，如氢氯噻嗪。呋塞米作为传统降压药，很少被单独用于治疗高血压［24］。由醛固酮增多症导致高血压的患儿可尝试使用氨苯蝶啶及螺内酯。

6.6 α受体阻滞剂α受体阻滞剂能与α受体结合，阻滞儿茶酚胺的收缩血管作用，舒张血管而达到降压目的。目前常用的非选择性的α受体阻断剂有酚妥拉明，常用的选择性α1受体阻滞剂有哌唑嗪，二者一般不作为一线降压药物，常用于难治性高血压，主要不良反应为体位性低血压，此外，酚妥拉明还因其对α2受体的阻滞作用可能导致反射性心跳加快。目前通过我国SDA批准用于儿童的α受体阻滞剂仅有哌唑嗪。哌唑嗪起始剂量为0.05～0.10 mg/kg·d，最大剂量为0.5 mg/kg·d，分3次服用，酚妥拉明主要用于高血压危象，是嗜铬细胞瘤所致高血压的首选药物，起始剂量为0.1 mg/kg·d，静脉注射［24］。

6.7 血管平滑肌扩张药此类药物直接作用于血管平滑肌，通过松弛血管平滑肌、舒张小血管发挥降压作用。硝普钠通过释放一氧化氮扩张小动脉、小静脉降低血压，治疗起始剂量0.5～1.0μg/kg·min，根据降压效果逐渐调整，常规剂量为3～5μg/kg·min，最大剂量不应超过8μg/kg·min，大剂量或长时间使用可能引起氰化物在血液中浓度升高而中毒，故应该监测血药浓度［25］。二氮嗪静脉注射能够快速降低血压，但是血压控制时间短，可能发生降压过度且易引起血压波动、反射性心动过速和水钠潴留，二氮嗪还可能导致高血糖［26］。

近年来，关于儿童青少年高血压的研究逐年增加，国内这方面的临床研究尚处发展阶段，大部分儿童高血压治疗经验主要来源于成人数据和临床经验，高血压药物在儿童及青少年治疗中的安全性及有效性缺乏高质量的支持证据，仍需大量的临床研究来指导我国儿童高血压的规范化诊治。