利拉鲁肽与甘精胰岛素对2型糖尿病患者合并轻度认知障碍的疗效分析＊

李晓玲，杨艾格，朱艳霞

随着人口老龄化进程加剧，糖尿病及阿尔茨海默病（alzheimer disease，AD）患病率不断攀升，严重威胁人类健康。轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment，MCI）是介于正常老化和AD之间的一种以认知功能损害为主要特征的过渡状态，为AD的前期阶段。2型糖尿病（type 2 diabetes，T2DM）患者中有60%～70%存在轻度MCI，早期不易察觉，后期可发展为痴呆，严重影响生活质量［1-3］。因此，加强对糖尿病伴MCI患者的早期干预，延缓和阻止病情进展至关重要。研究发现，胰高血糖素样肽-1（Glucagon-like peptide-1，GLP-1）和认知功能障碍关系密切［4-6］。GLP-1类似物利拉鲁肽（liraglutide）是治疗2型DM的新型降糖药，笔者通过比较利拉鲁肽与传统甘精胰岛素（Insulin glargin）对2型DM合并MCI患者糖脂代谢、认知功能的疗效，探讨利拉鲁除降糖外的神经保护等多重功效，为2型糖尿病MCI早期防治的提供临床依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象选取2018年3月—2018年12月就诊于笔者医院内分泌科和神经内科MCI合并T2DM患者72例作为研究对象。其中男38例，女34例；按随机数字表分为对照组和观察组，每组各36例，两组性别、年龄、受教育程度、体重指数（BMI）、血糖、HbA1C、血压、血脂等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 纳入及排除标准T2DM诊断标准符合《中国2型糖尿病防治指南2017年版》［7］经饮食控制，二甲双胍单药治疗至少3个月，血糖控制不佳者，即糖化血红蛋白（HbA1C）≥7%或餐后2 h血糖（2hPG）＞10 mmol/L。MCI的诊断符合Petersen经典诊断标准［8］，患者或家属陈述的认知功能有下降，蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）评分<26分，复杂的工具性日常能力可能有轻微损害，日常生活能力正常，不符合痴呆诊断标准。排除标准：有明确引起认识功能的心脑血管疾病，肿瘤疾病、器质性脑病及颅脑外伤等疾病；合并严重肝肾、心肺功能等异常；有明确精神神经症状；甲状腺功能减退；糖尿病高渗或酮症酸中毒；酗酒及药物滥用；视觉、听觉功能或交流功能障碍依从性差等，且自愿参与该研究并签署相关知情同意书。

1.3 治疗方法对照组联合甘精胰岛素（北京赛诺菲制药有限公司，国药准字J20140052），起始剂量为0.2 IU/kg，于每晚患者睡前进行皮下注射，监测血糖调整剂量，单次调整范围约2～4 U，直至达到目标血糖值；观察组联合利拉鲁肽（丹麦诺和诺德公司，国药准字J20160037）治疗，起始剂量0.6 mg/d，皮下注射，7 d后根据血糖及患者耐受性调整剂量，增加剂量至1.2 mg/d，最大剂量1.8 mg/d。使两组患者血糖达到中国T2DM控制目标。

1.4 观察指标（1）代谢指标。治疗前及治疗后6个月、1年所有受试者均检测血糖、血脂、血压、HbA1C等，测量身高、体重等，所有受试者由内分泌专科医师给予进行运动及饮食健康指导。（2）认知功能指标。应用MoCA量表评估认知功能，内容包含语言、记忆、执行能力等11个项目，总分30分。受教育程度≥12年，MoCA量表评分＜26分为MCI；受教育程度＜12年，MoCA量表评分＜25分为MCI。MoCA量表评分由两名神经内科专业技师进行，采用统一的量表，测试时避免外界的干扰。（3）不良反应指标。记录低血糖反应、痴呆发生情况及药物不良反应等。

1.5 统计学分析应用SPSS 21.0统计软件。计量资料以（±s）表示，组间比较采用t检验，方差分析；计数资料比较采用χ2检验，以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组间各指标的变化治疗前两组HbA1c、FPG、2hPG、TG、TC及MoCA评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后6个月，两组FPG和2hPG、HbA1C、TC、TG均较治疗前降低，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后1年，观察组HbA1C、TC、BMI水平显著低于对照组（P＜0.05）。治疗后6个月，观察组MoCA量表评分升高（P＜0.05），对照组MoCA评分较治疗前无明显变化（P＞0.05）；治疗后1年，两组MoCA评分均较治疗前增高，差异有统计学意义（P＜0.05），且观察组MoCA量表评分显著高于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1两组治疗前后各项指标比较（±s）

表1两组治疗前后各项指标比较（±s）

注：与治疗前比较，＊P＜0.05；与对照组比较，#P＜0.05。

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2.2 两组安全性比较治疗过程中两组患者均无明显肝肾功能异常及药物不良反应，治疗结束时，对照组12例发生低血糖，低血糖发生率为36%；观察组6例发生低血糖，低血糖发生率为17%；观察组低血糖发生率低于对照组（P＜0.05），两组低血糖事件均表现轻微，进食后缓解，无严重低血糖事件发生。对照组1例进展为痴呆，痴呆发生率为3%；观察组无进展为痴呆的患者，痴呆发生率组间无显著差异（P＞0.05）。

3 讨论

MCI是正常衰老和痴呆之间的认知功能缺损状态，随病情进展可发展为痴呆，严重影响患者生活质量，目前研究认为，糖尿病是认知功能损伤的潜在风险因素［1，2］，且糖尿病患者认知功能下降速度较非糖尿病者更快［3］，MCI阶段早期干预可延缓认知功能损伤的发展。

研究发现，GLP-1和认知功能障碍关系密切。GLP-1是体内重要的肠促胰岛素，具有葡萄糖浓度依赖性促胰岛素分泌的特性，除参与血糖调节外，在突触可塑性和记忆形成过程中起重要作用［4，5］。GLP-1受体在脑干、下丘脑、皮质、海马等部位广泛分布，参与神经细胞的轴突生长、海马神经元回路的调节及细胞分裂、生长、分化和凋亡等［9，10］。动物研究显示，GLP-1可提高2型糖尿病大鼠学习和记忆能力［6，10］。

在该研究中，以MoCA量表作为认知功能的评价指标，此量表能够准确、快速、全面地评估MCI患者的认知功能，可行性强、敏感度高、可信度好［11，12］。利拉鲁肽在临床上是一种新型的人工合成的GLP-1类药物，该研究显示治疗后利拉鲁肽组及胰岛素组FPG和2hPG、HbA1C、TC、TG均较治疗前显著降低（P＜0.05），利拉鲁肽组治疗6个月及1年后MoCA量表评分均较治疗前显著升高，对照组治疗6个月后MoCA评分无明显变化，治疗1年后MoCA评分差异较治疗前升高，差异有显著性，提示利拉鲁肽及甘精胰岛素均可以改善MCI患者的认知功能，参与神经细胞营养作用，修复受损的认知功能，可能与降低了高血糖、高胰岛素血症对神经细胞的毒害作用有关［13，14］。但是，该研究治疗1年后观察组MoCA量表评较对照组有显著提高（P＜0.05），提示利拉鲁肽对2型糖尿病MCI患者的神经保护作用更好，改善认知功能的影响较甘精胰岛素可能更具有优势。

研究发现，2型糖尿病HbA1C水平与认知功能呈负相关［15，16］，糖基化终末产物生成增加，促发氧化应激、炎症反应，引起神经元细胞凋亡、毛细血管功能和脑血流障碍，破坏大脑微管结构等，造成脑神经元功能障碍，引起认知功能损害［15，17］。高血脂TC≥5.2 mmol/L和LDL-C≥3.4 mmol/L是 老 年T2DM发生MCI的危险因素［18］。相对于基础胰岛素，利拉鲁肽治疗T2DM患者MCI疗效确切安全，同时兼顾降糖、调脂、减重、改善认知功能等多重作用［19，20］。

2型糖尿病认知功能障碍与低血糖发生率显著相关，低血糖发生率越高，对大脑皮层的神经元，包括海马、基底神经节等都会造成不可逆的损伤，表现认知功能障碍越严重［21］。该研究治疗结束时，与对照组相比，利拉鲁肽治疗组低血糖发生率更低，更利于改善其认知功能。两组痴呆发生率无显著差异，可能与研究时间较短有关。认知功能损伤是较长期慢性化过程，必要时可进一步延长研究时间。