溃疡性结肠炎应用英夫利昔单抗后出现掌跖脓疱病一例

杨美琪，刘维新，兰雨桐，邓秋萍，梁 增，李雪梅

0 引言

掌跖脓疱病是一种慢性复发型皮肤病，发病人群多为50～60岁的中老年男性，病变多呈对称分布，主要累及掌跖部位，其发病原因不明，发病率呈上升趋势，尤其是药物诱导性掌跖脓疱病。一部分人认为肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor,TNF)在掌跖脓疱病的发病中发挥了重要作用，英夫利昔单抗作为肿瘤坏死因子拮抗剂，对体内的肿瘤坏死因子及其他相关的细胞因子进行调节，从而调控机体的炎性反应[1]。目前还没有文献对英夫利昔单抗的累积剂量与药物诱导性掌跖脓疱病发生的关系进行研究分析，且英夫利昔单抗作为掌跖脓疱病的治疗药物，在国内外很多国家地区均有广泛应用。近年来，英夫利昔单抗治疗导致其他自身免疫性疾病或原发病加重的几率很高，在其他生物制剂的使用中也常有发生[2-3]。迄今为止，多种新型生物制剂已广泛上市并生产应用，得到的反馈也很不错，但对于英夫利昔单抗这样的经典生物制剂在很多自身免疫性疾病中仍未被替代，尤其是炎症性肠病、银屑病等，特别是在发展中国家，由于经济等多方面因素限制了新型生物制剂的应用，因此，英夫利昔单抗这类经典生物制剂的用药有效率及安全性仍旧是我们需要关注的重点。

1 病例资料

主诉：患者，男，65岁，2018年10月以“间断腹泻伴黏液脓血便史30年”为主诉入院。

现病史：患者30年前无明显诱因出现腹泻伴黏液脓血便，2～3次/d，便量约500 ml/d，未经系统诊治，1年后行肠镜确诊为“溃疡性结肠炎”，长期服用青黛散等中药治疗，病情时好时坏，反复发作。3年前曾住院治疗，行中医疗法后病情有所好转。2年前无明显诱因出现右踝关节肿痛，伴高热，体温最高时达38 ℃，予对症抗炎治疗未见好转遂行切开引流术(图1)，继续抗炎治疗，体温恢复正常后出院。3个月后左踝关节、双膝关节继之出现肿痛，伴低热，体温波动于37.2～37.9 ℃，口服抗炎药无效，转院治疗。诊断：溃疡性关节炎合并关节炎，对症给予免疫抑制剂治疗原发病，用药效果欠佳，与患者交代病情后于2017年11月第1次应用英夫利昔单抗300 mg治疗，直至2018年8月，行第8次英夫利昔单抗治疗，治疗期间未出现任何不良反应表现。在第8次用药后40 d时，患者掌跖部出现脓疱，表面色黄，无痛，脓疱破裂后有黄色脓性液体流出，暴露基底部，色红，伴轻微瘙痒，在此期间患者并未出现与英夫利昔单抗有关的不良反应表现，患者UC相关症状控制良好，后于皮肤科就诊，根据临床表现及病史诊断为掌跖脓疱病。患者2年前行纤维结肠镜检查：盲肠黏膜散在斑片状充血；升结肠、横结肠黏膜充血水肿，呈细颗粒感，散在斑片状浅溃疡，覆脓性分泌物，黏膜下血管网模糊；降结肠、乙状结肠黏膜散在斑片状充血(图2)，病理诊断：结肠中度炎症，糜烂(图3)；全腹增强CT提示：结肠肠壁水肿增厚，浆膜面毛糙，横结肠周围肠系膜密度增厚可见多发小结节影；临床诊断：溃疡性结肠炎(慢性复发型，轻度，症状缓解期，全结肠受累)掌跖脓疱病。2018年10月行第9次类克治疗后40 d，患者病变局限于双手掌部，开始为脓疱样改变，待脓疱破溃后基底部色红，周边有脱屑样改变(图4)，脚掌跖无病变。患者应用糠酸莫米松软膏和卡泊三醇软膏1个月后，手部症状有所减轻，见数枚脓疱凸出于手掌部皮肤表面(图5)。

图1 右踝经切开引流术后

图2 纤维结肠镜检查

图3 HE染色镜下病理所见(100×)

图4 掌跖脓疱病手掌部病变

图5 局部用药后对比图

2 讨论

掌跖脓疱病是一种自身免疫性疾病，其发病机制尚不完全明确，与溃疡性结肠炎两者之间有一定的关联性，但认为掌跖脓疱病是溃疡性结肠炎的肠外表现目前证据不足[4]，且本病例患者已发病30余年，在应用英夫利昔单抗治疗之前从未出现过类似的皮肤改变，因此不考虑为溃疡性结肠炎的肠外表现；其发病机制主要与炎性细胞因子相关，炎性细胞因子大量活动时，可诱导炎症反应进一步加重[5]。近年研究显示，英夫利昔单抗诱导银屑病的发病率也大幅上升。掌跖脓疱病是银屑病的一种亚型，发病率呈上升趋势[6]。但迄今为止对于掌跖脓疱病的疾病具体分型仍存在争议[7]。矛盾的是英夫利昔单抗不仅对溃疡性结肠炎高度有效，对掌跖脓疱病也有治疗作用，通过增加TNF-α拮抗剂坏死率，减少γ型干扰素(Interferon-γ,IFN-γ)(能够诱导掌跖脓疱病的发生)的产生，抑制肠道黏膜炎症反应[8]，尤其是对于难治型，反复复发型及对美沙拉嗪、激素等治疗无效型溃疡性结肠炎，TNF-α拮抗剂可以有效控制病情进展，有效降低复发率[9-10]。

根据上文所述，本病例的发生与既往的研究产生矛盾，分析原因：①患者长期应用英夫利昔单抗，在广泛抑制肠道炎症反应的同时也抑制了自身免疫系统，使机体抵抗感染的能力降低；②当机体受到外来病原感染时，T细胞受刺激分化为效应性T细胞，效应性T细胞分泌的炎性化学因子会破坏自身组织细胞，这一过程会反馈抑制炎性细胞因子的分泌，促使效应性T细胞大量浸润至皮肤组织，致使掌跖脓疱病的发生[11-13]。在正常情况下，炎性细胞及细胞因子的分泌处在平衡的状态，在本病例中，可能是由于药物累积到了一定量时，体内本应平衡的炎性调节系统被打破，进而诱发了药物相关性不良反应的发生，即本病例中掌跖脓疱病的发生。有研究表明，调整英夫利昔单抗的用药时间间隔能够降低不良反应的发生率[12]，但不需要通过停药来干预不良反应的预后[1]，本病例中的患者未更改英夫利昔单抗的用药周期，在专科局部用药即有好转。