Ghrelin与阿片系统的关系研究进展

邓青 魏洁

摘要：Ghrelin是1999年发现的一种能通过血-脑屏障的内源性肽类物质，具有生物学多种功能，如促进摄食，调节能量代谢，抑制癌细胞等。近年研究发现，ghrelin在外周和中枢部位均有镇痛作用。阿片是广为人知的药品和毒品，具有较好的镇痛作用，但长期应用会出现多种副作用，严重影响其临床应用效果。研究表明，ghrelin对疼痛的重要调节作用需通过内阿片系统实现，且ghrelin及其受体GHS-R1α对阿片类药物的物质依赖等副作用能产生影响。本文阐述了近年来ghrelin和阿片系统的研究工作的进展。

关键词：Ghrelin   镇痛   阿片系统

一、Ghrelin的简介

1.Ghrelin的发现、分布

内源性脑肠肽ghrelin（又名胃饥饿素），是1999年科学家Kojima等首先从大鼠胃组织内分离纯化得到并命名的酰化肽，是近年发现的能通过血-脑屏障的内源性肽类物质之一。Ghrelin由28个氨基酸残基组成，是生长激素释放激素受体（GHS-Rs）的天然配体，在哺乳动物体内广泛分布，并参与调节多种生理活性。Ghrelin的受体（GHS-Rs）是一种典型G蛋白耦联受体，可分为1α和1β两个亚型， Ghrelin的大多数生物学效应和药理学作用都是GHS-R1α介导的，主要有调节生长激素分泌、能量代谢，免疫系统、生殖系统，改善心血管功能，抑制癌细胞，抑制细胞凋亡等作用。

2.Ghrelin中枢神经系统中的表达

在中枢神经系统，下丘脑是合成ghrelin的主要部位。Kojima等人最初发现了关于ghrelin在脑中的表达，Sato等人用放射免疫测定等方法证实了下丘脑ghrelin的存在。此外，在皮层的扣带回神经元，感觉运动区第四层锥体细胞也发现了ghrelin的表达。

3. Ghrelin的中枢镇痛作用

关于ghrelin的中枢神经系统的研究，以往聚焦在调节脑内学习、记忆、情绪等功能方面。近年研究发现，ghrelin及其受体GHS-R1α在中枢神经系统分布的区域大多是与疼痛信号传递相关的区域。由此，ghrelin和疼痛的关系开始受到关注。2006年Sibilia和Coll首先提出了可靠的证据证实ghrelin具有镇痛作用，ghrelin经脑室注射会出现痛觉过敏的减轻，且作用与ghrelin的剂量成正相关。Ghrelin经腹腔注射也具有减轻痛觉过敏的效应，只是程度略低。2008年报道ghrelin能阻止癌症药物（如顺铂）引起的神经病理性疼痛、机械痛觉过敏和恶病质。2009年研究发现ghrelin对链脲霉素引起的糖尿病神经病理性疼痛具有镇痛作用。以上资料表明，ghrelin在外周和中枢部位均有镇痛作用。

二、阿片系统的简介

阿片用于镇痛具有悠久的历史，主要成分为阿片生物碱。吗啡是阿片类代表性药物，在临床中常用于治疗慢性疼痛，但长期使用会出现吗啡耐受、呼吸抑制及便秘等一系列副作用，这在很大程度上限制了其临床应用。

1.阿片受体

阿片药物在体内主要与阿片受体结合产生生物学作用。阿片受体广泛存在于中枢神经系统和外周组织中，这些受体通常在伤害刺激时被内源性阿片肽激活。阿片受体分为经典阿片受体：MOP受体、KOP受体、DOP受体和非经典受体NOP受体。MOP受体最早在脑干和丘脑内侧被发现，主要负责脊髓上水平的镇痛、呼吸抑制、镇静和物质依赖;KOP受体主要在脑边缘系统和间脑、脑干和脊髓分布，主要负责鞘内镇痛、镇静、依赖和焦躁;DOP受体在脑中大量分布，但是作用目前不十分清楚;NOP受体又称为孤儿受体，主要分布在皮层、丘脑嗅前核及海马等，这些分布形成提示NOP受体可能参与运动平衡、强化奖赏、疼痛和自律等生理活动的调控。

2.阿片受体与内源性阿片肽

内源性阿片肽也称内源性阿片配体，是动物体内天然生成的具有阿片样作用的肽类物质。阿片肽家族在疼痛调节中起重要作用。自1973年以来，人们逐步分离发现了脑啡肽、β-内啡肽、强啡肽，后又发现了孤啡肽，孤啡肽为NOP受体专一性配体。直到1997年研究出现新突破，发现了内吗啡肽，为MOP受体的强效内源性配体，具有高选择性， 有力地推动了痛觉研究的发展。

阿片类药物是通过阿片受体发挥镇痛作用，但是会产生诸多不良反应，随着内源性阿片系统的深入研究，人们在思考如何充分发挥内源性阿片系统的功能，从而有效镇痛。有研究显示：脑啡肽是通过MOP受体、DOP受体参与构成内源性痛觉调制系统，降低神经细胞内环化腺苷酸水平和钙传导，抑制神经传递，从而起到镇痛作用;强啡肽可通过KOP受体消除小鼠参与内脏化学痛的感知，在外周炎症中KOP受体激动剂有镇痛作用;孤啡肽及其受体对痛觉的传导和调节发挥重要作用;内吗啡肽在脊髓上或脊髓水平均可产生抗伤害效应，且在中枢神经系统的分布与MOP受体的分布极相似。脊髓背角Ⅰ、Ⅱ层是阿片类物质调制外周伤害性信息的关键部位，内吗啡肽和MOP受体在此结构密集分布。

3.阿片受體和成瘾性

成瘾是指长期滥用某种药物造成的，包括耐受性和依赖性。研究者认为，阿片类物质耐受和依赖的机制可能与阿片受体、内源性抗阿片肽、环化腺苷酸和钙调蛋白及多巴胺等递质有关。已有研究表明，在进行吗啡长期治疗的体内和体外实验中，MOP受体的上调下调均有发生，表明MOP受体改变是吗啡耐受发生的重要原因。美沙酮、丁丙诺啡和纳洛酮已被证明对成瘾者有效，美沙酮和丁丙诺是MOP受体激动剂，用于治疗阿片依赖，而纳洛酮是一种广谱阿片受体拮抗剂，用于治疗阿片过量。另有动物实验研究表明，KOP受体及强啡肽系统在可卡因暴饮暴食和应激性复发中起重要作用。进一步研究发现，人吸食可卡因前后，大脑内KOP受体出现变化，研究表明KOP受体的相关药物治疗有可能对可卡因使用障碍的治疗产生重大影响。孤啡肽及NOP受体在调节奖赏效应和动机中起重要作用，NOP受体的激活减弱了滥用药物（包括酒精）的奖赏效应，且NOP受体阻断也有效地减轻饮酒和复发。以上研究表明：阿片受体与成瘾关系密切。

三、Ghrelin系统与阿片的关系

Ghrelin和疼痛之间的关系已逐渐受到研究者的关注。Ensari等研究发现，肥胖引起内源性ghrelin活性降低，导致疼痛敏感性提高，且肥胖对疼痛刺激敏感性的影响主要与内源性阿片肽系统—伤害性反射—摄食之间的相互作用有关。由此可见，ghrelin对疼痛的调节作用需通过内阿片系统。

1.Ghrelin的镇痛作用与阿片系统的关系

Silibia和coll首先证实了ghrelin對于炎性痛具有镇痛效应，并发现侧脑室注射阿片类拮抗剂纳洛酮，可拮抗ghrelin产生的镇痛效应，表明ghrelin对炎性痛的镇痛作用与阿片受体有关。有研究表明，ghrelin对阿片肽合成和或释放具有积极影响。Ghrelin能够增加刺鼠相关蛋白在弓状核的表达，刺鼠相关蛋白对阿片系统具有正相调节作用，进而提高前阿黑皮素原的表达， 前阿黑皮素原是β-内啡肽的前体，最终提高β-内啡肽的表达。另有研究发现，ghrelin可增加一氧化氮的合成，从而调节阿片肽受体来发挥镇痛作用。研究表明，一氧化氮能够调节MOP受体的活性和提高MOP阿片受体的兴奋性，MOP受体被激活具有高效的镇痛作用，推测ghrelin可能通过一氧化氮通道来增强内源性阿片肽的镇痛作用。

近几年来，本课题组进行了ghrelin系列肽对急性痛的作用研究，结果发现：ghrelin在小鼠侧脑室注射后，产生良好的镇痛作用，并且主要通过激活GHS-R1α后，促进内源性δ-阿片肽的表达上调以及DOP受体的表达上调，从而实现镇痛作用。由此可见，ghrelin产生镇痛作用主要依赖于阿片系统。

2.Ghrelin系统与阿片副作用的关系

阿片副作用很多，其中包括耐受、依赖、减少摄食、便秘、位置偏爱等，以药物耐受和依赖最为突出。内源性阿片系统参与了包括食物奖赏在内的天然奖赏机制的调节。阿片类药物参与药物奖赏，能引起伏隔核区细胞外多巴胺等浓度增加。此前有研究表明，向大鼠腹侧被盖区注射MOP受体激动剂可引发大鼠食物摄入增加，表明与天然奖赏系统的激活有关。最近的研究指出，ghrelin在药物诱导的奖赏中具有新的作用，向海洛因依赖的大鼠经侧脑室注射ghrelin后，大鼠的海洛因觅药行为增加，ghrelin还能调节逃避记忆中的吗啡-尼古丁相互作用。由于ghrelin为促进摄食的脑肠肽，因此有研究发现ghrelin及其受体激动剂能改善阿片引起的便秘作用。进一步研究显示，预先向大鼠外周注射GHS-R1α拮抗剂JMV2959，由吗啡引发的伏隔核外多巴胺浓度升高的效应呈剂量依赖性减少，条件性位置偏爱、自发活动及吗啡引发的刻板行为均减弱。JMV2959也可剂量依赖性地改变芬太尼在伏隔核引发的效应，还影响了伏隔核与多巴胺代谢相关产物的浓度。由此推断，GHS-R1α在芬太尼的奖赏作用中起着重要作用。以上研究初步提示，GHS-R1α拮抗剂有望成为治疗阿片类药物依赖的一种新方法。

四、展望

Ghrelin作为调节生长激素释放的神经内分泌因子，在调节生长激素和机体能量平衡的机制中有重要意义，近年在疼痛方面的作用机制也越来越受到关注。在研究ghrelin中枢镇痛的机制中，发现镇痛活性是通过首先激活ghrelin受体，进而激活内阿片系统实现的，且与阿片受体及内源性阿片肽关系密切。目前，对ghrelin系统与阿片类药物副作用的研究中发现，ghrelin其受体GHS-R1α对药物奖赏、成瘾及便秘等均有影响，但ghrelin系统与阿片系统的作用机制尚未完全阐明，还需进一步研究完善。

参考文献：

[1]Wei J， Zhi X， Wang XL，et al. In vivo characterization of the effects of ghrelin on the modulation of acute pain at the supraspinal level in mice[J]. Peptides，2013，43（9）：76-82.

[2]Farzaneh NS， Niloufar D，Sajad M，et al.Ghrelin modulates morphine-nicotine interaction in avoidance memory： Involvement of CA1 nicotinic receptors[J].Brain Research，2019，1720：146315.

※本文系江西省自然科学基金项目资助课题，课题编号：20181BAB205027。

（邓青供职于南昌市卫生学校临床教研部，就读于南昌大学医学院;魏洁供职于南昌大学医学院生理教研室，邮箱：jwei@ncu.edu.cn）