红花黄色素注射液对AECOPD合并肺动脉高压患者血流动力学和氧化应激的影响

李佳霖 张维

摘要：目的  探討红花黄色素注射液对AECOPD合并肺动脉高压患者的治疗作用，以及对血流动力学和氧化应激反应的影响。方法  选择2018年4月～2020年1月我院诊治的100例AECOPD合并肺动脉高压患者，随机分为红花黄色素+常规治疗组（干预组）和常规治疗组（对照组），各50例。分别测定治疗前及治疗7天后患者动脉血气指标（pH、PO2和PCO2）、FEV1、FEV1/FVC、血浆ET-1、TXB2、MDA和SOD水平，并使用彩色多普勒超声心动图（CDE）测定射血分数（EF）、平均肺动脉压（mPAP）、吸气相上腔静脉最大前向血流速度（VINS）、呼气相肺活量最大前向血流速度（VEXP）以及VINS/VEXP比值。结果  治疗后，两组动脉血气指标（pH、PO2和PCO2）、肺功能指标（FEV1和FEV1/FVC）、血清ET-1、TXB2、MDA和SOD水平、EF、mPAP、VINS、VEXP和VINS/VEXP均较治疗前改善（P>0.05），且与对照组相比较，干预组动脉血气指标（pH、PO2和PCO2）、肺功能指标、血浆ET-1、TXB2、MDA和SOD水平、EF%、mPAP、VINS、VEXP和VINS/VEXP改善（P<0.05）。同时该实验过程中干预组患者未出现与红花黄色素注射液相关的严重药物不良反应。结论  红花黄色素注射 液对AECOPD相关的肺动脉高压异常血流动力学具有显著的改善作用，同时红花黄色素注射液可有效抑制AECOPD诱导的过度氧化应激反应，对于治疗AECOPD相关的肺动脉高压和慢性肺源性心脏病安全有效。

关键词：慢性阻塞性肺疾病;肺动脉高压;红花黄色素注射液;彩色多普勒超声心动图;氧化应激

中图分类号：R259                                  文献标识码：A                                  DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.17.016

文章编号：1006-1959（2020）17-0054-05

Abstract：Objective  To explore the therapeutic effect of safflower yellow injection on patients with AECOPD complicated with pulmonary hypertension， as well as its effect on hemodynamics and oxidative stress.Methods  A total of 100 patients with AECOPD and pulmonary hypertension diagnosed and treated in our hospital from April 2018 to January 2020 were randomly divided into safflower yellow + conventional treatment group （intervention group） and conventional treatment group （control group）， each with 50 cases. The arterial blood gas indexes （pH， PO2 and PCO2）， FEV1%， FEV1/FVC， plasma ET-1， TXB2， MDA and SOD levels were measured before treatment and 7 d after treatment， and color Doppler echocardiography was used （CDE） measured ejection fraction （EF）， mean pulmonary artery pressure （mPAP）， maximum forward blood velocity of the superior vena cava during inspiration （VINS）， maximum forward blood velocity of expiratory vital capacity （VEXP）， and VINS/ VEXP ratio.Results  After treatment， the two groups of arterial blood gas indicators （pH， PO2 and PCO2）， lung function indicators （FEV1 and FEV1/FVC）， serum ET-1， TXB2， MDA and SOD levels， EF， mPAP， VINS， VEXP and VINS/VEXP were improved compared with before treatment （P>0.05）， and compared with the control group， the intervention group arterial blood gas indicators （pH， PO2 and PCO2）， lung function indicators， plasma ET-1， TXB2， MDA and SOD levels， EF， mPAP， VINS， VEXP and VINS/VEXP improved significantly （P<0.05）. At the same time， patients in the intervention group did not have serious adverse drug reactions related to safflower yellow injection during the experiment.Conclusion  Safflower yellow injection could significantly improve the abnormal hemodynamics of AECOPD-related pulmonary hypertension. At the same time， safflower yellow injection could effectively inhibit the excessive oxidative stress induced by AECOPD， which was useful for the treatment of AECOPD-related pulmonary hypertension and chronic cor pulmonale was safe and effective.

Key words：Chronic obstructive pulmonary disease;Pulmonary hypertension;Safflower yellow injection;Color Doppler echocardiography;Oxidative stress

红花黄色素（safflower yellow，SY）是一种黄酮类化合物，是中药红花（Carthamustinctorius L.）最重要的活性成分。目前大量研究显示红花黄色素具有改善血管内皮细胞功能及通透性、改善血小板功能、抑制过度纤维蛋白原活化、抑制炎症反应和抑制氧化应激等多种药理学功能[1-3]。目前红花黄色素已广泛用于冠状动脉粥样硬化性心脏病、缺血性脑卒中、血栓栓塞性静脉炎等疾病的治疗[4-7]。慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是发病率最高的慢性呼吸系统疾病[8，9]。流行病学研究显示[8，9]，目前COPD已成为导致人类死亡的第4位的疾病，且在部分发达国家如美国已成为第3位导致死亡的疾病。肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）是COPD常见的合并症（comorbidity） [8，10]。本研究将探讨红花黄色素注射液对于慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）合并肺动脉高压患者的治疗作用及其潜在的分子机制，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料  本研究经我院伦理委员会审核（伦理号：NO.2018-0011A），所有患者在研究前均知晓风险及研究内容，并签署临床试验同意书。患者入选情况如下：2018年4月～2020年1月按照中国2013版慢性阻塞性肺疾病诊治指南标准[8]，纳入乐山市中医院年龄大于40岁经心脏多普勒测定的静息平均肺动脉压（mPAP）>45 mmHg的AECOPD患者。排除标准：①2个月内进行手术患者;②出凝血功能障碍患者;③控制不佳的高血压患者;④心脏、肝脏、肾脏功能障碍、恶性肿瘤病史等;⑤入院前4周使用免疫抑制剂和糖皮质激素患者;⑥合并其他慢性肺部疾病如支气管哮喘、支气管扩张、尘肺、肺间质纤维化等。将符合纳入和排除标准的100例患者随机分为干预组和对照组，每组50例。两组年龄、性别、肺功能分级、基础疾病情况比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

1.2方法

1.2.1治疗方法  两组均给予吸氧、抗生素及平喘药等常规治疗，有心力衰竭者酌情使用强心利尿剂抗心衰治疗，必要时可给予机械辅助通气治疗。干预组在常规治疗的基础上再使用注射用红花黄色素（浙江永宁药业股份有限公司，國药准字Z20050146， 50 mg/支）100 mg加入生理盐水250 ml，1 次/d，疗程均为7 d。

1.2.2临床指标  治疗前后收集患者临床指标：①血气分析指标包括pH、PaO2、PaCO2;②肺功能指标：吸入200 μg沙丁胺醇15 min后测定FEV1和FEV1/FVC。

1.2.3血浆ET-1、TXB2、MDA和SOD水平检测  取患者于治疗开始时与治疗7 d后清晨空腹静脉血。根据ELISA试剂盒（R&D Systems，USA）说明书方法，检测血浆ET-1、TXB2、MDA和SOD水平进行。

1.2.4彩色多普勒超声心动图检测  在治疗开始与治疗7d后进行彩色多普勒超声心动图（color doppler echocardiography，CDE）检测（HP Sonos5500型超   声诊断仪，S4探头，频率1.8～3.6 MHZ，扫描深度  16 cm）。测定射血分数（EF）、平均肺动脉压（mPAP）、吸气相上腔静脉最大前向血流速度（VINS）和呼气相肺活量最大前向血流速度（VEXP），并计算VINS/VEXP比值。VINS、VEXP和VINS/VEXP的测量均取3～5个心动周期平均值[14]。

1.3统计学分析  应用SPSS 23.0软件进行分析。计量资料为正态分布时采用（x±s）表示。计量资料为非正态分布时用中位数描述。分类变量使用？字2检验，连续变量使用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组血气分析和肺功能指标比较  AECOPD患者在给予治疗7d后动脉血气pH、PaO2、PaCO2以及FEV1%和FEV1/FVC%均较治疗前有改善，且干预组改善优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.2两组彩色多普勒超声心动图（CDE）指标比较  在治疗后两组EF、mPAP、VINS、VEXP和VINS/VEXP均较治疗前改善，且干预组改善程度优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

2.3两组血浆ET-1、TXB2、MDA和SOD水平比较  在治疗后两组血浆中ET-1、TXB2、MDA和SOD水平均较治疗前下降，且干预组优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表4。

3讨论

慢性阻塞性肺疾病是发病率最高的慢性呼吸系统疾病，其全球发病率约为11.7%（95%CI：8.4%～15.0%）。2018年Wang C等[9]研究发现，我国COPD的发病率约为8.6%（95%CI 7.5%～9.9%），其中男性发病率（11.9%）明显高于女性（5.4%）。目前认为COPD的实质是以慢性进行性气道炎症反应为中心的全身性疾病，常伴有多种合并症（co-morbidity），肺动脉高压和慢性肺源性心脏病（chronic corpulmonale）是COPD最常见的心血管并发症之一。有研究认为[10，11]，PAH和慢性肺源性心脏病是同一疾病的不同阶段，PAH可导致右室前负荷增加，继而发生右室肥厚（RV hypertrophy，RVH），当出现有心功能不全时则为慢性肺源性心脏病。

根据WHO和欧洲呼吸病协会（ERS）指南，PAH定义为静息状态下平均肺动脉压（mPAP）≥25 mmHg或肺动脉收缩压（sPAP）≥30 mmHg或活动状态下mPAP≥30 mmHg[12，13]。大量研究表明血管重构（vascular remodeling）是肺动脉高压发生的关键环节，肺血管内皮细胞是PAH的关键靶点[12-14]。进一步研究显示内皮细胞损伤、炎症反应、异常凋亡、功能障碍以及氧化应激是导致血管重构的重要机制[15-17]。Shi R等[15]研究显示Baicalein可以通过调控肺血管内皮细胞异常凋亡和过度的炎症反应减轻野百合碱（monocrotaline， MCT）诱导的大鼠肺动脉高压。Orcholski ME等[16]研究证实，甲基苯丙胺（methamphetamine）主要通过诱导过度氧化应激反应导致肺血管内皮细胞的损伤和凋亡。Wang D等[17]研究表明，在野百合碱诱导的小鼠PAH模型中C1q/TNF相关蛋白9（CTRP9）对于调节肺血管内皮细胞的功能、氧化应激反应、血管重构的关键分子ET-1和MMP-2的表达具有核心的调控作用，上调CTRP9的表达可明显减轻内皮细胞损伤和下调过度的氧化应激反应。因此，推测有效保护内皮细胞并减轻氧化应激的药物对于PAH将会具有潜在的治疗价值。

红花黄色素注射液是治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病、糖尿病微血管病、缺血性脑卒中、血栓栓塞性静脉炎等血栓血管类疾病的常用药物，同时具有较高的安全性和耐受性[5-7]。研究显示[18，19]，红花黄色素注射液具有改善血管通透性、改善血流变异常和抑制血栓形成的作用。该药物的主要成分是来自于植物红花的黄酮类化合物红花黄色素。研究显示[1-3，18，19]，红花黄色素对于不同因素诱导的血管内皮细胞损伤具有显著的保护作用。史少华等[19]的研究发现，红花黄色素可通过抑制可溶性细胞间黏附因子-1（sICAM-1）和血小板膜糖蛋白（GPⅡb/Ⅲa）有效改善下肢骨折患者围术期血管内皮细胞和血小板功能，减少血栓的发生。在AECOPD随机对照临床试验中，Li XJ等[11]证实与基础治疗组相比较，基础治疗联合红花黄色素可有效改善AECOPD患者的临床症状，并缩短住院时间和机械通气时间。该结果表明红花黄色素对于AECOPD有较好的疗效。但该研究并未探讨红花黄色素对于AECOPD患者肺动脉压力和右心功能的影响。

本研究主要探讨红花黄色素注射液对于住院AECOPD患者肺循环血流动力学和氧化应激的影响。结果显示，在治疗7 d后，两组血气指标（pH、PaO2和PaCO2）和肺功能指标（FEV1和FEV1/FVC）均较治疗前改善，且干预组优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），表明红花黄色素可有效减轻AECOPD患者的肺损伤程度，改善患者的通气功能。

ET-1是调控肺循环阻力的关键分子，对于肺动脉收缩具有关键的调节作用[20]。研究发现COPD相关的炎症反应可导致肺血管内皮细胞ET-1的合成与释放，抑制ET-1可有效减轻肺循环阻力，改善患者症状[20]。目前ET-1受体拮抗剂已广泛用于肺动脉高压的治疗[20，21]，认为TXA2在COPD相关的肺动脉高压发病过程中扮演者重要角色。TXA2可诱导肺血管收缩，并促进血小板聚集和血栓的形成，导致肺循环阻力增加[22]。TXB2是TXA2的代谢产物，可间接反映TXA2的水平[14]。本研究中，对治疗前后患者血流动力学指标（EF、mPAP、VINS、VEXP和VINS/VEXP）和血浆ET-1和TXB2检测后发现，在给予有效治疗7 d后两组血流动力学指标及血浆ET-1和TXB2水平均较治疗前改善，且干预组指标改善幅度较对照组明显，表明红花黃色素可通过抑制ET-1和TXA2释放有效降低AECOPD患者的肺循环阻力，改善右心功能。

研究显示[2]，红花黄色素药理作用与抑制过度的氧化应激反应密切相关。同时，目前认为过度的氧化应激是诱导COPD肺组织损伤的关键因素之一[23]，抑制氧化应激已成为治疗COPD的重要靶点。MDA和SOD是COPD相关的重要氧化应激分子。Montano M等[23]的研究发现COPD患者血浆MDA和SOD水平与FEV1呈显著负相关。本研究中，在给予有效治疗7 d后两组血浆MDA和SOD水平均较治疗前下降，且干预组下降程度较对照组1更明显，差异有统计学意义（P<0.05）。该结果表明红花黄色素对于COPD相关的氧化应激反应有显著的改善作用。此外，本研究过程中干预组患者未出现与红花黄色素注射液相关的严重不良反应。

综上所述，该临床实验表明红花黄色素注射液可通过抑制氧化应激和改善血管内皮细胞功能，降低AECOPD相关性肺动脉高压及纠正肺循环血流动力学异常，为红花黄色素应用于AECOPD相关的肺动脉高压治疗奠定了前期基础。

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收稿日期：2020-05-23;修回日期：2020-05-31

编辑/肖婷婷