A型肉毒素在颌面部非美容性应用的研究进展

毛恩玉，申秦颢，罗应伟

(昆明医科大学附属口腔医院牙周科，昆明 650500)

肉毒素(botulinum toxin，BTX)是一种有芽孢的厌氧杆菌产生的强效神经毒素，按其血清学和抗原特性的不同，可分为7型：A型、B型、C型、D型、E型、F型、G型。其中，A型BTX(botulinum toxin type A，BTX-A)毒力强，稳定性好，制备方便，低温下贮存时间长，是临床常用的一类BTX。目前，应用较多的BTX-A品牌有保妥适、丽舒妥以及衡力，其中衡力BTX-A与保妥适的效价相近，而1 U的保妥适等于3.5 U的丽舒妥[1]，但并不建议直接进行剂量换算。BTX-A不仅能阻断突触前间隙释放乙酰胆碱到神经肌肉的接合处，从而导致肌肉松弛或腺体分泌功能降低[2]，还能抑制细胞内P物质、谷氨酸、降钙素基因相关肽等神经肽和炎症介质的释放，具有缓解疼痛的作用[3]，同时对成纤维细胞的增殖和分化也有一定的抑制作用。目前，BTX-A被广泛应用于整形美容领域，如除皱、治疗咬肌肥大、瘢痕疙瘩等[4]。而其在颌面部的非美容性应用也越来越受到关注。Daelen等[5]报道，BTX-A可用于治疗习惯性颞下颌关节(temporomandibular joint，TMJ)脱位。1999年，Freund等[6]首次发现注射BTX-A能改善颞下颌关节紊乱病(temporomandibular disorders，TMD)患者的症状和体征，如缓解疼痛、改善咀嚼功能等。国际运动障碍协会基于治疗帕金森病伴随症状的循证医学证据认为，BTX治疗流涎有效[7]。近年来，随着BTX-A在颌面部非美容性应用的日益增多和研究的深入，出现了一些新的观点和焦点。现就BTX-A在颌面部非美容性应用的研究进展予以综述。

1 治疗TMD

TMD是一类病变累积颞下颌关节和面部咀嚼肌疾病的总称，其主要症状为关节区或咀嚼肌疼痛，关节弹响、杂音，张口受限等[8]。面部肌筋膜疼痛是TMD的常见症状，其发病机制尚不清楚，但关于其发病机制的假说有缺血性肌肉痉挛、肌梭过度活跃、末梢神经高度敏感等[9]。BTX-A可通过减弱肌张力缓解疼痛，其具体机制包括抑制炎症反应，抑制血管活性物质和神经传导递质的释放，以及间接降低周围神经对疼痛的敏感性。Muoz Lora等[10]通过动物实验验证了在关节内注射BTX-A可减少P物质、钙基因调节相关肽以及白细胞介素-1β的释放，从而减轻骨关节炎导致的疼痛。Sidebottom等[11]对62例接受BTX-A注射治疗的肌筋膜疼痛患者在注射6周后采用视觉模拟评分法进行评估，注射的最高剂量为50 U，结果显示79%的患者疼痛减轻，其中56%的患者疼痛降至最低水平。Guarda-Nardini等[12]将BTX-A分别注射至肌筋膜疼痛患者的咬肌(30 U)和颞肌(20 U)，随访1个月后发现，两者的疼痛缓解程度均明显优于注射0.9%NaCl注射液。Zayed等[13]在肌电图仪引导下对10例肌筋膜疼痛患者进行BTX-A肌内注射，其中咬肌分5个注射点共20 U，颞肌为3个注射点共12 U，观察6个月后发现患者的疼痛减轻，张口度改善。不论是与保守治疗相比，还是作为辅助治疗手段，BTX-A均能发挥较好的镇痛作用[14]。Abboud等[15]通过对25例肌筋膜疼痛患者进行BTX-A注射治疗发现，局限性肌筋膜疼痛患者中有69.2%疼痛减轻，而牵涉性疼痛患者中只有16.7%症状缓解，提示不同类型的疼痛对BTX-A反应不一。另外，疼痛缓解的程度与精神心理因素密切相关，一部分肌筋膜疼痛的患者伴随焦虑、抑郁等心理问题，异常的心理状态可能导致其对外界刺激的疼痛更加敏感，从而影响BTX-A的注射治疗效果[16]。

附着于关节盘的翼外肌上头和附着于髁突的翼外肌下头功能不协调是导致关节盘前移位，进而出现关节弹响的重要原因。有文献报道，因翼外肌上下两头附着位置和功能的差异，其收缩时可能会引起关节盘移位，而翼外肌内注射BTX-A能使关节盘的移位幅度减小[17]。Emara等[18]对7例关节弹响的患者双侧翼外肌内注射35 U BTX-A，随访4个月发现，弹响症状逐渐消失，从术前的平均每周10余次降至注射后1次甚至不发生弹响，最大张口度从术前的45.55 mm降至38.55 mm，侧向运动幅度也明显降低；同时磁共振成像显示盘-髁关节的位置改善，更利于盘-髁关系的稳定，从而减少关节盘移位的发生。虽然注射BTX-A能使关节盘的移动幅度减小，但并不能使关节盘恢复至正常位置，且对于移位较明显的病例，可能需要手术治疗来改善，因此 BTX-A注射治疗关节盘移位的疗效有待进一步研究。

2 治疗TMJ脱位

TMJ脱位是指髁突过度向前导致关节窝空虚，超过了下颌运动的正常范围，而不能回到正常的位置[19]。其可分为急性、复发性和习惯性脱位3种，其中急性脱位可因创伤后引起或与精神疾病伴随，TMJ脱位最常发生的是向前脱位。其可能的发病原因为关节解剖结构异常导致功能不稳定，如肌肉功能亢进，关节囊或关节韧带松弛。BTX-A能使肌肉暂时麻痹，减弱翼外肌的收缩力，避免髁突在张口时的过度运动，从而减少脱位的发生。Yoshida[20]对32例复发性脱位患者进行注射治疗后发现，双侧翼外肌内注射50 U BTX-A能有效控制脱位的复发，这些患者的平均注射次数约为3次，但年龄、性别、是否无牙颌会影响注射次数；与习惯性TMJ脱位相比，神经源性的TMJ脱位因肌肉收缩强度大，BTX-A注射剂量和次数需增加以避免复发。Fu等[21]对5例患有严重系统性或神经源性疾病的老年习惯性TMJ脱位患者进行肉毒素翼外肌内注射后，随访2年发现，无一例复发，并认为TMJ脱位与开口肌群、闭口肌群功能失调相关，而不是由于咀嚼肌功能亢进。Vázquez Bouso等[22]也报道了对于神经源性关节脱位的患者，双侧翼外肌内注射25～50 U BTX-A后，脱位次数明显减少甚至不再复发。目前，关于注射BTX-A治疗TMJ脱位的临床研究较少，多为单个病例报道，缺乏说服力；同时在注射过程中可能引起上颌动脉和翼丛的损伤，且注射液易外流至周围组织，造成暂时性吞咽困难、发音困难、鼻腔反流等并发症，由于BTX-A的作用时间为2～3个月，所以需重复注射防止复发，而注射次数过多又将造成骨质或肌肉更大的损伤，这些问题均有待进一步探究。

3 治疗磨牙症

磨牙症是一种运动神经功能的紊乱，其被定义为咀嚼肌的重复性运动，以紧咬牙或磨牙为特征[23]。清醒状态下发生的磨牙症称为日磨牙症，睡眠状态下发生的磨牙症称为夜磨牙症。夜磨牙发生时牙齿的接触为病理性接触，其咀嚼肌收缩力大，持续时间长，可导致牙体组织磨耗，关节肌肉疲劳、疼痛，关节盘和髁突的相对位置异常，易发生TMD，甚至出现暂时性头痛，影响咀嚼、发音、吞咽等功能[24]。磨牙症的发病因素包括药物诱导、头部外伤等，以及一些运动障碍性疾病(帕金森病、肌张力障碍、多发性硬化症和舞蹈症)[25]，发生在儿童的磨牙症还与睡眠姿势、遗传因素相关。

Shim等[26]采用多导睡眠监测仪记录20例磨牙症患者在咬肌和(或)颞肌注射BTX-A前和注射4周后的变化，注射剂量为25 U，结果发现睡眠过程中磨牙的次数和频率无明显差异，但仪器监测显示肌肉收缩强度下降，同时大部分患者自觉磨牙和紧咬牙的症状减轻，这种临床监测与患者自觉症状的差异可能与在治疗过程中患者的部分抑郁、焦虑等负面情绪得到缓解有关。Lee等[27]对12例夜磨牙症患者的随机对照研究也证实，BTX-A注射治疗能改善磨牙症状；同时，他们还发现咬肌注射治疗后虽然磨牙症状改善，但颞肌仍处于收缩状态，所以认为咬肌和颞肌应同时注射。另有学者通过研究也发现，咬肌和颞肌同时注射BTX-A能降低磨牙症的发作频率[28-29]。Asutay等[30]回顾性分析了25例磨牙症患者在BTX-A注射治疗前后的视觉模拟评分法值，结果显示23例患者的疼痛症状均有减轻，但并未评估其磨牙次数的变化。另有研究发现，一些与系统性或神经性疾病伴随的夜磨牙症状在BTX-A注射治疗后明显改善，其中咬肌剂量为25 U，颞肌为12.5 U，因这些患者均患有多发性硬化症，故学者认为磨牙症的发生与基底节和下丘脑皮质区的结构发生改变，造成中枢神经系统的传递介质多巴胺、去甲肾上腺素含量变化有关[31]。有学者报道，将40～60 U BTX-A注射至磨牙症患者的咬肌和颞肌，注射治疗12 h后，患者的磨牙频率减少，且在48 h后，磨牙症状消失，但建议在注射前可先给予多巴胺受体激动类药物治疗，若效果不满意，再行BTX-A注射治疗[32]。

4 治疗流涎

流涎为肌萎缩侧索硬化症、帕金森病、脑瘫等神经系统疾病的伴随症状，由于吞咽困难、舌运动障碍、异常弯曲姿势、习惯性张口等导致唾液蓄积溢出口腔[33]。流涎能导致多种后遗症，如口腔卫生情况不良、口臭、口周皮炎、进食障碍、言语困难和吸入性肺炎等[34]。其发病机制尚不明确，可能与以下因素有关：唾液分泌量或唾液流速增加、唾液清除能力下降、维持唾液于口腔中的能力障碍[35]。Alvarenga等[36]对17例患有神经系统疾病的儿童进行BTX-A唾液腺注射治疗后，随访2年发现，70%的儿童唾液分泌量不同程度减少，其中35%的儿童流涎症状几乎消失，但有23%的儿童需进行再次注射，这可能与BTX-A的时间有效性相关。Tiigimae-Saar等[37]在帕金森病患者的腮腺和下颌下腺注射BTX-A，1个月后观察发现，唾液量减少，但唾液内乳酸杆菌含量增多，唾液缓冲能力下降，提示BTX-A注射可能导致口腔微环境改变，所以患者在治疗期间应注重口腔维护。Mazlan等[38]选取不同剂量(100 U和200 U)的BTX-A注射于双侧腮腺和下颌下腺，结果发现注射2周后，唾液量均减少，且唾液减少的时间可持续半年，期间患者并未出现口干症状。为避免因唾液过度减少引发相关口腔问题，在注射过程中剂量的确定应考虑年龄、性别、腺体大小等因素，年龄大的患者皮下组织疏松，药物易渗透，在治疗过程中应减量，而腮腺较下颌下腺含有的腺体多，应适当增加注射剂量。王蕾等[39]对24例流涎患者采用双侧腮腺和下颌下腺BTX-A注射治疗，剂量共100 U，治疗1个月后发现，所有患者的视觉模拟评分法评分均改善，且流涎的次数和唾液量减少，其中有4例患者出现暂时性的不良反应，如吞咽困难和口干，但目前尚不能肯定采用超声引导注射可以避免不良反应的发生。另外，关于BTX治疗流涎的共识强调3个月内不能重复注射BTX，以减少BTX-A抗体的产生，若体内已产生BTX-A抗体，可更换为BTX-B进行注射，同时应结合行为管理和药物治疗[40]。

5 BTX-A注射治疗的注意事项和不良反应

BTX-A的治疗中也存在一些问题。不同的学者对BTX-A的制备、剂量和注射位点不同，导致BTX-A的注射治疗并未标准化，这可能是导致研究结果不同的原因。另外，BTX-A注射治疗的有效性一般持续3～6个月，随着神经末梢新芽形成及神经、肌肉接合的再生，症状可复发，可视具体情况酌情调整剂量重复注射，以获得良好疗效。但有研究显示，注射浓度过高或频繁注射可导致肌肉附着区域的骨密度下降和骨质吸收破坏，提示临床医师在肌内注射BTX-A后，应密切监测骨密度变化[41]。

BTX-A注射治疗的常见并发症有局部注射导致肿胀、疼痛、皮肤红斑、暂时性感觉减退、吞咽困难、咀嚼无力、面部僵硬、口干等，全身反应较少见，如发烧、恶心、疲劳、瘙痒[42]，这些不良反应大部分是可逆的，恢复一段时间后可自行消失。对于本身有吞咽困难、神经肌肉功能障碍的患者，发生不良反应的风险增加，故术前应全面评估BTX-A的适用性。同时因个体免疫功能的差异，注射BTX-A导致过敏的问题应引起临床医师的重视，有文献报道咬肌内注射BTX后产生了局部过敏反应，主要表现为鼻塞、眼睑水肿，同时伴有四肢肌肉无力[43]。由于BTX-A在注射过程中可形成中和抗体，诱发超敏反应，故为了减少过敏反应的发生，术前应详细询问过敏史，严格控制注射剂量和多次注射的间隔期，防止抗体的产生。一旦出现过敏反应，应立即停用BTX-A，注射抗过敏药物或糖皮质激素，必要时给予吸氧、肾上腺素、气管插管等对症治疗[44]。另外，为避免因肌肉血管的解剖差异造成的注射部位偏差，应在肌电图仪或超声、磁共振成像等影像技术引导下注射，以提高注射的准确性[45]。

6 小 结

随着BTX-A适应证的扩大，其在颌面部的非美容性应用也逐渐增多，BTX-A注射治疗不仅能有效缓解疼痛，治疗流涎，改善下颌不自主运动，减少TMJ脱位的发生，还具有微创、复发率低、并发症少等优点。但BTX-A注射的安全性不容忽视，各品牌产品的效价不同，它们的使用剂量也不具有可比性，过量或反复注射BTX-A可能会造成严重、长期的不良反应，故在注射治疗过程中应充分评估患者全身情况，严格掌握适应证和禁忌证，熟悉注射区域的解剖结构，注射后定期随访观察，以最大程度地发挥BTX-A的治疗作用。目前，因缺少关于BTX-A注射治疗的大样本、长期安全性随机对照研究，注射标准和疗效评价的差异以及治疗机制的不明确，其临床应用推广进程缓慢，故未来需进一步研究。