奈达铂与顺铂胸腔热灌注疗法治疗老年肺癌合并恶性胸腔积液的疗效评价及风险评估

杨海湾，党新臣，赵宝生

(新乡医学院第一附属医院胸外科，河南 卫辉 453100)

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，约40%的肺癌患者在病情发展过程中出现恶性胸腔积液，导致出现呼吸困难、咳嗽、胸痛、无法平卧等症状[1-2]。目前胸腔积液的治疗以胸腔闭式引流术、胸膜固定术、腔内灌注化学药物等为主[3-5]。有研究表明，化疗联合合理的热疗可提高恶性胸腔积液的治疗效果[6]。胸腔热灌注化疗时，药物可直接作用于肿瘤细胞，使肿瘤缩小或消失，且不损伤周围正常组织。目前临床热疗配合化疗已作为恶性肿瘤的二、三线治疗方案，主要用于恶性肿瘤的增敏化疗，具有低毒性、疗效确切等特点，成为恶性肿瘤的重要补充性治疗手段之一，而热疗也将成为临床肿瘤学的重要分支[7-8]。铂类化合物是临床治疗肿瘤的重要药物，顺铂作为铂类药物的代表已被广泛应用，但对肾脏和消化系统有严重的毒副作用，常导致患者住院时间延长以及治疗成本增加。随着药物研发的进展，新的铂衍生物——奈达铂出现，其具有与顺铂类似的疗效，但所引起的不良事件减少，包括胃肠道毒性[9-14]。目前比较奈达铂、顺铂胸腔热灌注化疗治疗老年肺癌合并恶性胸腔积液效果的临床研究较罕见。本研究拟评估奈达铂胸腔热灌注、顺铂胸腔热灌注治疗老年肺癌合并恶性胸腔积液的临床效果及风险，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性分析2017年3月至2018年4月新乡医学院第一附属医院胸外科收治的58例老年肺癌恶性胸腔积液患者的临床资料，按照治疗方法不同分为奈达铂胸腔热灌注治疗组(NR组)和顺铂胸腔热灌注治疗组(FR组)，各29例。两组患者性别、年龄、肺癌类型比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。本研究经新乡医学院第一附属医院医学伦理委员会批准，患者及家属均签署知情同意书。

表1 两组老年肺癌恶性胸腔积液患者一般资料比较

1.2纳入与排除标准 纳入标准：①年龄>50岁；②3个月内未接受全身化疗、局部治疗等；③预计生存时间>3个月者；④卡氏功能状态评分(Karnofsky performance status，KPS)≥70分；⑤B超示恶性胸腔积液>500 mL；⑥血常规、肝肾功能、心电图等未见明显禁忌证。排除标准：①骨髓抑制、器官功能不全、自身免疫系统和血液系统疾病者；②存在放疗、化疗、热疗禁忌证，且对热过敏、化疗药物过敏者；③严重心、肝、肾、脑等重要器官障碍者；④合并其他认为不适宜入组的疾病，如严重感染，既往不良胃肠道病史等。

1.3治疗方法 在B超定位穿刺点行胸腔积液置管引流术，依据患者耐受程度缓慢引流胸腔积液，采用体腔热灌注治疗系统(广州保瑞医疗技术有限公司，型号：RHL-2000B型)进行热灌注治疗。干预方式：灌注前1.5 h肌内注射50 mg盐酸哌替啶注射液(东北制药集团沈阳第一制药有限公司生产，批号：TD2016-0008)，分别将40 mg/m2奈达铂(齐鲁制药有限公司生产，批号：7V0035B04)和40 mg/m2顺铂[齐鲁制药(海南)有限公司生产，批号：AA1A7012A]加入4 000 mL的0.9%氯化钠注射液配制成奈达铂灌注液和顺铂灌注液；治疗时注入体腔热灌注治疗系统，药物温度设为45 ℃，预热6～10 min，灌注流量设定为200 mL/min，灌注时间60 min，灌注全程给予心电监测、吸氧。两组均为每2天胸腔热灌注化疗1次，共治疗3次。

1.4观察指标与评价标准 恶性胸腔积液治疗效果[15-16]分为完全缓解：胸腔积液和症状完全消失，且维持超过4周；部分缓解：胸腔积液减少量≥50%，且症状改善明显，维持时间超过4周；无效：胸腔积液继续产生或积液减少<50%，且症状无改善；进展：积液继续显著增加或死亡；总有效率=(完全缓解例数+部分缓解例数)/总例数×100%。根据KPS评分标准评定患者治疗前后生活质量改善情况，KPS评分提高≥20分，为显著改善；KPS评分提高≥10分，为改善；KPS评分降低<10分，为稳定；KPS评分降低>10分，为降低[17]。总改善率=(显著改善例数+改善例数)/总例数×100%；治疗前后KPS评分由两名专业合格KPS系统评价医师评定，并委托第三人给予结果校正，结果均接受第三人复核。

入院1周内完成血常规、肝功能及影像学检查，并于胸腔热灌注治疗结束后第2天复查白细胞计数、血小板计数、白蛋白/球蛋白比值、血红蛋白、天冬氨酸转氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、 丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)及影像学检查，并评估不良反应发生情况。治疗4周后随访，记录患者生活质量、胸腔积液再发情况，并行B超、胸部CT检查，了解病情变化，进行KPS评分；随后每4周进行一次复查，出现新症状或原有症状加重时随时复查血常规、血生化、影像学检查。根据世界卫生组织抗癌药物急性及亚急性毒性反应标准进行骨髓抑制鉴定[18]。胸腔热灌注期间以预防性应用二联止吐方案后仍出现突破性胃肠道不良反应事件定义为临床结局。

2 结 果

2.1两组治疗效果及生活质量比较 治疗后，NR组和FR组的总有效率分别为89.66%(26/29)和86.21%(25/29)，两组总有效率比较差异无统计学意义(χ2=0.162，P=0.687)，两组临床疗效比较差异无统计学意义(Z=0.370,P=0.964)；NR组和FR组生活质量总改善率均为93.10%(27/29)，两组总改善率比较差异无统计学意义(χ2=0.161，P=0.688)，两组生活质量改善情况比较差异无统计学意义(Z=0.164,P=0.921)，见表2。

表2 两组老年肺癌恶性胸腔积液患者治疗效果及生活质量比较 (例)

2.2两组治疗前后血常规和肝功能相关指标比较 不考虑测量时间，两组间各指标的主效应差异无统计学意义(P>0.05)；治疗前后血小板计数、白细胞计数的主效应差异有统计学意义(P<0.05)，治疗前后其他指标的主效应差异无统计学意义(P>0.05)；血小板计数、白蛋白/球蛋白比值、白细胞计数、血红蛋白、AST、ALT的时点间与组间不存在交互作用(P>0.05)。见表3。

2.3两组不良反应情况比较 NR组与FR组骨髓抑制、白细胞抑制发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，NR组胃肠道不良反应发生率低于FR组(P>0.05)。见表4。

表3 两组老年肺癌恶性胸腔积液患者治疗前后血常规和肝功能相关指标比较

表4 两组老年肺癌恶性胸腔积液患者不良反应情况比较 [例(%)]

2.4两组治疗后生存情况比较 治疗后，两组患者每4周均随访1次，NR组与FR组生存情况均较好，两组比较差异无统计学意义(χ2=0.406，P=0.524)。NR组与FR组中位生存时间均为22个月(NR组：95%CI20.782～23.218,FR组：95%CI20.918～23.086)，见图1。

NR：奈达铂胸腔热灌注治疗；FR：顺铂胸腔热灌注治疗

3 讨 论

肺癌所致恶性胸腔积液往往积液量较大，且积液增长速度较快，严重影响肺癌患者的生活质量[19]。胸腔积液穿刺引流是临床常用的胸腔积液治疗手段，可缓解症状，但反复操作胸腔积液引流会导致大量营养物质及蛋白质随引流液丢失，使机体抵抗力降低，低蛋白血症的出现加速了患者的死亡[20]。随着热灌注技术的发展，热灌注化疗逐渐进入一线临床，热灌注化疗是将化疗药物灌注于胸腔内，使化疗药物直接作用于肿瘤细胞，局部加热进一步使蛋白质凝固，促进肿瘤细胞的坏死、凋亡，减少药物进入血液循环，减少不良反应[21]。热灌注化疗可能导致恶心、呕吐、骨髓抑制等不良反应，患者常因胃肠道反应导致化疗终止，因此低毒性化疗方案对提高患者生活质量具有重要意义。

奈达铂与顺铂均通过阻断肿瘤细胞复制提高抗肿瘤活性，从而起到抗肿瘤作用，顺铂是第一代铂类制剂，具有较强的毒副作用及不良反应，老年人对药物毒性作用的耐受力较差，更易引起不良反应[22]。奈达铂是第二代新型铂类制剂，对食管癌、肺癌、膀胱癌等多种恶性肿瘤细胞具有较强的杀伤作用，当奈达铂作用于细胞，甘醇酸酯配基上的醇性氧与铂间的键断开后，与水结合形成离子型物质称活性物质或水合物，甘醇酸酯配基断裂，其配基不稳定而被释放，产生多种离子型物质与DNA结合,抑制DNA复制，产生抗癌活性[23]。奈达铂具有更高的水溶性，约为顺铂的10倍，治疗期间无需水化，可显著降低急性毒性，尤其是胃肠道毒性作用[24-25]，主要包括 3～4级呕吐、恶心、厌食、体重减轻等[26]。本研究中，两组治疗后中位生存时间均为22个月，两组总有效率比较差异无统计学意义(P>0.05)。张涛等[27]研究认为，奈达铂与顺铂的疗效和生存率相当，但奈达铂不良反应更少，更适用于老年患者。胡永梅等[28]的Meta分析结果显示，奈达铂与顺铂治疗肺癌的近期疗效、远期效果、骨髓抑制、白细胞抑制、血小板计数等不良反应差异无统计学意义，奈达铂药物的胃肠道不良反应发生率低于顺铂。本研究通过分析胸腔积液缓解率、随访患者生存情况及生活质量发现，NR组和FR组生存预后均较好，说明奈达铂与顺铂治疗恶性肿瘤的疗效相近，奈达铂热灌注治疗的疗效、骨髓抑制、白细胞抑制、血小板计数等不良反应与顺铂相当，然而胃肠道不良事件发生率低于顺铂热灌注治疗，更适用于老年肺癌合并恶性胸腔积液患者。本研究结果显示，不考虑测量时间，两组间各指标的主效应差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后血小板计数、白细胞计数降低(P<0.05)，血小板计数、白蛋白/球蛋白比值、白细胞计数、血红蛋白、AST、ALT的时点间与组间不存在交互作用(P>0.05)。但本研究存在样本量较少、随访时间短、缺少胃肠道目标事件亚组风险因素检验等不足，故需要大样本、长时间、多中心研究的确定。

综上所述，奈达铂胸腔热灌注与顺铂胸腔热灌注在胸腔积液缓解方面均有良好效果，然而奈达铂胸腔热灌注组较顺铂胸腔热灌注胃肠道不良反应小，更适合机体耐受能力差的老年患者。