28例胎儿足内翻临床分析

吴雅枫，翟洪波，鲁建央，鲁才娟，詹 欣，朱惠青

(浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院产科，浙江 杭州 310006)

足内翻是常见的出生缺陷，是儿童残疾的主要原因之一。据估计全球足内翻发病率约为活产的0.6‰～1.5‰，我国足内翻发病率略低，约为活产儿的0.51‰[1-2]。根据是否合并其他结构异常，可将其分为单纯型足内翻及复杂型足内翻。本文回顾了2016年2月至2019年11月期间在杭州市第一人民医院产前诊断中心诊治的胎儿足内翻28例，总结了侵入性产前诊断结果及妊娠结局，以期为胎儿足内翻的诊治提供临床依据。

1资料与方法

1.1研究对象

回顾性分析2016年2月至2019年11月就诊于浙江大学附属杭州市第一人民医院产前诊断中心，经系统超声提示胎儿足内翻，分娩结局随访可靠者的资料。根据其结构异常情况，分为单纯型足内翻组(17例)和复杂型足内翻组(11例)。

1.2研究方法

根据孕周、孕妇意愿、在知情同意下进行侵入性产前诊断胎儿染色体核型及单核苷酸多态性序列(single nucleotide polymorphism array，SNP-Array)检测。羊膜腔穿刺、脐带血穿刺、核型分析均由本院产前诊断中心完成。SNP-Array检测外送至北京贝康医学检验所。经查询Dgv、Decipher、Omim、Ucsc及Pubmed公共数据库资源，根据美国医学遗传学会与基因组学会诊断标准，将基因拷贝数变异(copy number variation，CNV)分为三大类五级：①致病性CNV(pathological copy number variations，pCNV)；②良性CNV；③临床意义未明的CNV；④可能致病性CNV；⑤可能良性CNV。

1.3统计学方法

2结果

2.1两组的一般情况

在28例胎儿足内翻病例中，单侧为11例(39.29%)，双侧为17例(60.71%)；其中单纯型足内翻17例(60.71%)，复杂型足内翻11例(39.29%)。在单纯型足内翻中，有2例分别为单绒毛膜双羊膜囊及双绒毛膜双羊膜囊之一足内翻。复杂型足内翻组的诊断孕周早于单纯型足内翻组(P<0.05)，两组孕妇的年龄、既往孕产次差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表1。

表1 单纯型与复杂型足内翻两组一般情况的比较结果

2.2两组的胎儿预后情况

两组男女性别比例为总体21∶7，单纯型足内翻组为12∶5，复杂型足内翻组为9∶2。单纯型足内翻组选择引产7例，早产2例，足月产8例；复杂型足内翻组选择引产7例，早产3例(其中2例新生儿死亡)，1例足月产。复杂型足内翻组分娩孕周早于单纯型足内翻组，差异有统计学意义(P<0.05)；单纯型足月内翻组足月产率高于复杂型足内翻组，差异有统计学意义(P<0.05)；两组的性别、引产、早产及新生儿死亡发生率差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表2。

表2 单纯型与复杂型足内翻两组子代结局比较结果

2.3产前诊断及新生儿随访情况

经遗传咨询单纯型足内翻组有7例接受了产前诊断，染色体核型及SNP-Array检测均未见异常。复杂型足内翻组有4例接受了产前诊断，其中：1例(编号3)为15q13.3区段432.8kb片段重复，经家系验证来源于父亲，考虑为良性CNV；另有1例(编号6)为核型47，XN，+13；1例(编号10)为22q11.21区段3.1Mb片段缺失，考虑为pCNV，见表3。

在复杂型足内翻组中，常见的超声结构异常为：神经系统异常4例(编号1、4、6、11)，先天性心脏病2例(编号6、10)。对新生儿进行随访，单纯型足内翻组10例存活，2例进行手法复位，复杂型足内翻组2例存活，出生后1例手法复位，1例行石膏复位及畸胎瘤手术(编号4)，见表3。

表3 复杂型足内翻组11例临床资料

3讨论

3.1足内翻的诊断分析

足内翻是胎儿下肢在发育过程中，足的肌腱、韧带与足部其他肌腱非同步发育，使胎儿跟骨、跗骨关系异常，导致前足内收、跟骨内翻、足底和踝跖屈，双侧略多于单侧，男胎多于女胎。胎儿足部发育经历了三种姿势，①初始位置：胚期足部与腿部呈一直线，②胚期：胚胎下肢呈现为一种标志性的马蹄足体位；③胎儿期：约在妊娠11周，胎儿下肢呈现为最终的生理性位置。因此在孕12～13周经阴道超声可诊断足内翻。考虑到部分足内翻病例可为一过性表现及部分迟发型病例[3]，一般诊断孕周为18～24周[4-5]。本研究中诊断孕周略晚于文献报告，可能与本中心为三级转诊中心、部分患者转诊较晚相关。虽然磁共振检查能更清晰地显示胎儿下肢软组织发育情况，并且不依赖于检查者的经验，但其无法连续观察胎儿宫内下肢关系，且用磁共振诊断足内翻经验相对不足。使用超声检查具有操作便捷、可重复性、临床开展广泛等优势，目前产前超声筛查仍是诊断足内翻的首选方法[4，6]。本中心的28例病例经追踪随访，产前超声诊断准确率达100%。

3.2足内翻的妊娠结局分析

本研究显示单纯型足内翻组足月产率及分娩孕周均优于复杂型足内翻组，而引产率及新生儿死亡率差异均无统计学意义，这可能是由于病例数少所致。既往研究显示，单纯型足内翻的染色体非整倍体异常及致病性CNV发生率低[7]，预后佳。但本研究中单纯型足内翻组仍有41.18%(7/17)选择引产，且这7例引产病例均未行产前诊断，引产率明显高于国外研究[8]，这可能与我国优生优育政策相关。因此，在遗传优生咨询过程中需充分、客观、详实的为育龄夫妇提供可能的遗传风险及出生后治疗方案，强调多学科会诊模式在足内翻胎儿遗传咨询中的应用。

3.3足内翻病例产前诊断结果分析

单纯型足内翻与染色体非整倍体异常相关性较低。本研究中，选择保留胎儿的10例单纯型足内翻组病例中，7例进行了产前诊断，均未发现核型异常。既往的研究显示单纯型足内翻病例染色体异常风险较低[6，9]。考虑到单纯型足内翻核型异常比例较低、超声检查可能为假阳性、早期羊膜腔穿刺(11～12+6周)可能导致羊水量减少，限制胎儿宫内活动，诱发足内翻。目前对单纯型足内翻是否行介入性产前诊断仍有争议[6]。是否进行介入性产前诊断，尚需结合孕妇年龄、胎儿颈项透明层厚度、血清学筛查及是否合并其他结构异常而定。有学者建议对于早期发现的单纯型足内翻在孕2～4周时行动态超声复查，如持续性足内翻或发现其他结构性异常，则建议产前诊断[7]。

复杂型足内翻的染色体异常会明显升高[6-7，10]。一项回顾性研究总结了5 458例足内翻胎儿，其中11%(591例)为复杂型足内翻，常见合并的结构异常依次为：先天性心脏病(182/591)(其中室间隔缺损80例)、神经系统异常(110/591)和泌尿系统异常(107/591)；最常见的染色体异常是18-三体(101例)，最常见的pCNV是22.q11.2微缺失综合征(14例)[5，10]。由于研究者未给出侵入性产前诊断的病例数，染色体异常的发生率无法计算。另有研究显示，最常见的是中枢神经系统合并结构异常[6，11]。对胎儿行头颅磁共振可提高单纯型及复杂型足内翻中枢神经系统异常的检出率[12]，因此，建议重视磁共振在足内翻胎儿诊断中的应用，避免其他结构异常的漏诊。本研究中11例复杂型足内翻中有4例合并神经系统病变，由于家属放弃胎儿，未行进一步磁共振检查。在Wang等[5]的研究中，足内翻最常见的pCNV为22.q11.2微缺失综合征。在22.q11.2微缺失综合征人群中，足内翻发生率明显升高。Homans等[13]研究显示这一比例可达3.3%(95%CI：2.4～4.3)，为普通人群的30倍。而在另一项研究中，22.q11.2微缺失综合征中足内翻的发病率在1.1%～13.3%[14]。关于足内翻与22.q11.2微缺失综合征相关性机制尚不明确。既往的研究显示BTX4通路在下肢发育及足内翻致病过程中相关性极强[15-16]，而TBX1基因是22.q11.2微缺失综合征中缺失的基因之一，推测TBX家族可能在其中发挥了某些作用[13]。因此，当足内翻胎儿合并心脏结构异常或腭裂时，需考虑22.q11微缺失综合征的可能。本研究中1例复杂型足内翻合并法洛氏四联征，SNP-Array检测提示为22.q11.2微缺失综合征，家属选择引产。

足内翻是一种常见的出生缺陷，一旦超声诊断足内翻，应对胎儿结构进行全面、详细的筛查，尤其是对心血管及神经系统。单纯型足内翻与染色体异常相关性较低，预后较好。复杂型足内翻预后取决于合并其他结构异常及产前诊断的结果，因此应对家属进行详细的遗传咨询，以便得到充分的风险告知及新生儿早期保健和治疗。