上海金山区儿童性早熟发病情况及影响因素研究

李长春，郑永华，沈红蕾，舒 帮，夏训和，王永胜，高 辉

(上海市金山区亭林医院，上海 201508)

性早熟(precocious puberty，PP)是一种以性成熟提前出现为特征的性发育异常。近年来国内外研究数据显示，儿童性早熟的发病率呈上升趋势，国内调查数据呈现明显的地域差异[1-2]。性早熟对儿童的正常生长发育存在严重的不良影响，性早熟儿童多伴随骨骼的超前生长，多易造成儿童成年后身高偏低。此外，有研究显示，儿童性早熟的发生与生殖系统恶性肿瘤的发生有关[3]。性早熟对儿童的心理和行为都存在明显的影响，可能导致其产生自卑、孤立等负性情绪，并且可能出现社会适应性差、过早性行为等现象，严重影响了儿童的健康成长[4]。致使儿童出现性早熟的因素较为复杂[5]，且存在明显的地域差异。目前，国内已有部分地区对儿童性早熟进行了调查研究，而上海地区相关报道鲜少。因此，为了初步了解上海市金山区儿童性早熟的发病情况，分析儿童性早熟的发生因素，本研究针对上海市金山区的10所小学展开了相关调查研究，以期为本地区儿童性早熟的防治和儿童的健康发育提供理论依据及建议。现报告如下。

1资料与方法

1.1一般资料

于2018年1月至2019年12月期间，采用分层整群抽样法对上海市金山区10所小学的6～9岁年龄段学生进行体格检查，合计7 692名儿童，其中男童4 169名，女童3 523名，平均年龄为(7.12±0.58)岁。最终纳入本次研究的共6 921名儿童，排除771名。

1.2性早熟的诊断标准

女童8岁前、男童9岁前呈现第二性征，或女童在10周岁以前出现月经为性早熟[6]。第二性征采用Tanner分期评价，骨龄采用TW2骨龄评分系统评估。对于第二性征Tanner≥Ⅳ期，女童骨龄>11周岁、男童骨龄>13周岁，不做垂体促性腺激素释放激素(GnRH)刺激试验即可诊断；而Tanner为Ⅱ～Ⅲ期且骨龄>年龄1岁的男女儿童，应结合GnRH激发试验进行诊断。

1.3纳入与排除标准

纳入儿童家长知情同意参与本研究，并自愿签署知情同意书，且经伦理委员会批准者；儿童年龄为6～9岁；儿童精神状态正常；Tanner分期明确；可有效调查及随访。排除家长对研究存在异议者；儿童患有先天性疾病、实质性脏器功能疾病；颅内器质性性变；检查资料不完整；Tanner为Ⅱ～Ⅲ期且骨龄>年龄1岁儿童家长不同意进行GnRH激发试验者；中途自主要求退出者。

1.4方法

本研究所有医护人员均经统一培训、专业考核后上岗。首先对7 692名儿童进行健康体检和体格检查，初步筛查性早熟儿童，使用统一的表格对其基本信息、家庭及环境因素、个人生活习惯等信息进行采集，具体指标包括儿童身高、体重、遗传、家族史、居住环境、外源性雌激素(食品、药物、化妆品)、女童有无月经、饮食及作息习惯。血清指标包括：黄体生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、雌二醇(E2)、邻苯二甲酸二丁酯(DBP)水平。此外还包括儿童父母身高、学历、母亲初潮时间、生育年龄。在执行问卷调查的过程中，征得学校老师的同意后，由老师在各自班级群内发布本研究建立的回访调查群二维码，符合年龄调查要求的儿童家长扫码入群，由专人在群内讲解调查表内容及填写注意事项，确保调查表由家长亲自填写并签字。对体格检查确认性成熟儿童的家长进行逐一随访，对Tanner为Ⅱ～Ⅲ期且骨龄>年龄1岁儿童，在随访时除给予家长性早熟相关知识普及外，还需讲解GnRH激发试验的内容和目的，秉持不强求、人性化的调查宗旨。所有被调查者均与其家长签署隐私保密条款，对自动放弃者、回收的无效问卷及拒绝GnRH激发试验者予以排除而隐私保密条款仍有效。

1.5观察指标

①儿童性早熟发病情况。②不同性别性早熟儿童的临床特征分析血清指标检查结果：安静情况下抽取儿童清晨空腹静脉血4mL，对血LH、FSH、E2进行测定，对需GnRH激发试验的儿童，在抽取静脉血后立即静脉注射促性腺激素释放激素类似物2.5μg/kg，总量不超过100μg，并分别于30、60、90、120min后抽取2mL静脉血测定LH和FSH浓度，结合LH/FSH比值，判定性早熟情况[7]。采用气相色谱法测定血清DBP浓度。

1.6统计学方法

2结果

2.1性早熟儿童的筛出情况

纳入本次研究的6 921名儿童中，经体格检查发现性早熟儿童108人，有53例第二性征Tanner≥Ⅳ期，55例Tanner为Ⅱ～Ⅲ期且骨龄>年龄1岁，其中46例接受了GnRH激发试验，9例儿童家长拒绝随即排除；在46例GnRH激发试验儿童中43例确诊为性早熟。故本研究最终纳入6 921名儿童，其中男童3 762例，女童3 159例；最终诊断性早熟儿童96例，筛出率为1.39%，其中男童12例，女童84例，分别占比12.50%和87.50%。男童和女童性早熟粗发病率分别为0.32%(12/3 762)和2.66%(84/3 159)。

2.2不同性别性早熟儿童的临床特征

根据是否发生性早熟进行分组，经单因素分析发现，骨龄、身体质量指数(BMI)、性早熟家族史、居住环境、外源性激素、油炸食品、营养保健品、作息、开灯睡觉、过早接触性信息、规律运动、LH、FSH、E2、DBP、母亲初潮时间、父母学历是影响男童和女童性早熟发生的因素；月经和每天看电视时长也是女童发生性早熟的影响因素(均P<0.05)，见表1。

表1 性早熟与非性早熟两组儿童基本资料及性激素水平比较结果

2.3不同性别性早熟儿童的多因素分析

以是否发生性早熟(是=1，否=0)为因变量，对单因素分析中差异有统计学意义的变量进行赋值：性早熟家族史(有=1，无=0)、居住环境(化工区=1，非化工区=0)、外源性激素(无=0，偶尔=1，经常=2)、喜好油炸食品(是=1，否=0)、营养保健品(无=0，偶尔=1，经常=2)、作息(不规律=0，规律=1)、开灯睡觉(是=1，否=0)、每天看电视时长(<2h=0，≥2h=1)、过早接触性信息(是=1，否=0)、规律运动(是=1，否=0)、父母学历大专及以上(无=0，其中1人=1，两者都=2)、月经(有=1，无=0)、母亲初潮时间(<12岁=1，≥12岁=0)，此外骨龄、BMI、LH、FSH、E2、DBP均为连续变量，赋值完成后将男童和女童分别代入二元Logistic回归分析，结果显示：开灯睡觉、骨龄、过早接触性信息是本地区男童和女童性早熟发生的共同危险因素(均P<0.05)，此外，外源性激素、BMI、E2、DBP、母亲初潮时间<12岁是本地区女童性早熟发生的危险因素(均P<0.05)；规律作息、规律运动及父母学历是本地区男童和女童性早熟发生的保护性因素(均P<0.05)，见表2和表3。

表2 男童性早熟的多因素分析结果

表3 女童性早熟的多因素分析

3讨论

3.1国内不同地区儿童性早熟筛出率分析

随着国民经济水平的提高，人们的医疗及儿童保健意识不断上升，对下一代的关注度也随之上升。近年来，性早熟的发病率呈现上升趋势，成为儿童内分泌的常见疾病，逐渐成为世界性公共卫生问题。由于性早熟对儿童成长、心理及恶性疾病的发生具有密切的关联，了解目前儿童性早熟的发病趋势及相关因素具有切实的临床意义。目前，国内已有关于儿童性早熟方面的研究，但缺乏全国性的大样本调查。故目前我国儿童性早熟的发病情况尚不明确，仅有部分地区开展了流行病学调查。任翼等[8]对海口市6～8岁儿童的调查研究显示，海口市第二性征发育发生率为9.56%(194/2 029)；荣志云等[9]的调查研究显示，杭州地区女童性早熟的检验率为4.51%(105/2 330)；盛丽等[10]的调查研究显示，宁波市镇海区儿童性早熟的检出率为1.28%，可见儿童性早熟的发生存在明显的地域差异。本研究最终纳入6 921名儿童，其中男童3 762例，女童3 159例；最终诊断性早熟儿童96例，筛出率为1.39%，高于早期有关上海地区儿童性早熟发生率为1%的研究报道[11]；本研究中男童12例，女童84例，男童和女童性早熟粗发病率分别为0.32%和2.66%，与盛丽等[10]的研究(男0.09%，女2.41%)报道相近。

3.2儿童性早熟的影响因素分析

目前已明确，男童与女童的内分泌及生长发育情况存在明显的差异，且有研究证实女童性早熟的发生率明显高于男童[12]。本研究结果进一步证实了上述结论。儿童的性发育受下丘脑成熟状态的控制，而下丘脑发育成熟时间与遗传、营养、应激、物理及疾病等多种因素相关，故性早熟的发生同样受多种因素的影响，并且可能存在性别差异。

本研究根据性别对性早熟男童和女童的临床资料进行统计分析结果显示，多种因素对儿童性早熟的发生存在影响，而开灯睡觉、骨龄、过早接触性信息是本地区男童和女童性早熟发生的共同危险因素。骨龄作为评价儿童生长发育的重要指标，临床应用广泛，并且已成为儿童性早熟诊断的重要参考指标。开灯睡觉是现阶段儿童乃至婴幼儿睡眠中的不良现象之一，多由于恐惧黑暗或起夜方便等原因所致，但长期开灯睡觉不仅影响儿童睡眠质量和免疫力，并且明显降低褪黑色素的分泌。既往动物实验表明，褪黑素(MT)可抑制吗啡戒断小鼠FSH、LH及T的分泌[13]。此外，张玉仙等[14]研究证实，长光周期组可抑制褪黑激素分泌，而下丘脑分泌GnRH活性增强，促进垂体分泌LH、FSH，而高水平的LH、FSH又可刺激卵巢发育、E2和T分泌，促进女性乳腺的发育和男性第二性征的出现。由于目前手机、平板电脑等科技产品的普及，儿童可通过此媒介接触到大量的性信息，刺激机体下丘脑-垂体-性腺轴的提前启动，促进性早熟的发生。

此外，本研究多因素分析结果显示，外源性激素、BMI、E2、DBP、母亲初潮时间<12岁是本地区女童性早熟发生的危险因素。外源性雌激素摄入途径较多，包括吸入、口服、皮肤慢性吸收等。随着经济的发展，女性化妆品种类繁多，其中不乏包括雌激素在内的激素类物质，加之日常包装类食品、药品的应用，增加了女童性早熟的发生。国内外研究显示，肥胖与女童性早熟发生密切相关。Zhang等[15]研究发现，高BMI女童月经初潮年龄明显早于BMI正常女童。韩煊等[16]研究表明，性早熟女童性激素与BMI密切相关。本研究显示性早熟女童BMI明显高于正常女童且高于性早熟男童，多因素分析显示高BMI是本地区女童性早熟的危险因素，与杨章萍等[17]和Aris等[18]研究结果一致。DBP属于环境内分泌干扰物，是常见的塑料增塑剂，具有类似于雌激素的作用，可作用于雌激素受体，激发雌激素效应，促进性早熟的发生[19]。虽然本研究多因素分析显示，居住环境(化工区与非化工区)并非本地区儿童性早熟的危险因素，但由于DBP也是化工产业常见的污染源之一，垃圾废弃和焚烧导致环境污染，通过水源或食物均可摄入体内，故环境因素仍应被高度重视。近年来上海地区加强了环境治理，对降低环境污染、预防相关疾病的发生具有积极作用。女童的初潮时间多与其母亲初潮时间相近。国外研究证实，女性月经初潮年龄遗传度为(0.49±0.13)(95%CI：0.24～0.73)[20]，且有研究表示，性早熟女童乳房发育与母亲初潮时间明显正相关[21]。杨章萍等[17]的研究显示，母亲初潮年龄是女童性早熟的影响因素，与本研究结果一致。

3.3儿童性早熟的预防和建议

积极的预防和治疗儿童性早熟对其生长、发育、心理及相关疾病的预防具有重要的作用，并且随着儿童保健工作的不断开展取得了一定成效。因此，通过本研究结果对儿童性早熟的宣传和预防提出以下建议：本研究结果发现，规律作息、规律运动、父母学历是儿童性早熟的保护性因素，对性早熟认识的提高可强化家长对孩子的保健意识，并且高学历的家长对孩子的性教育、作息及饮食等更加科学合理，对儿童用品安全、营养保健品的合理补充更加重视。目前，可借助微信群、QQ群、公众号等社交工具进行性早熟相关知识的推广，增加民众对儿童性早熟的认识。学校应进一步重视儿童的素质教育，联合家长加强对儿童良好作息及饮食习惯的培养，联合医疗机构加强儿童保健工作，进一步完善儿童健康管理服务流程。此外，政府应进一步加强环境与儿童相关食品、用品的监督与管理，降低儿童性早熟发生的危险因素，预防儿童性早熟的发生。