鲍 娟,陈小芳,张精安
(1.广东医科大学医学技术学院,广东 东莞 523808;2. 广东药科大学药科学院,广东 广州 510006)
苯并咪唑核存在于多种天然产物和药物中[1],具有多种生物活性, 如抗菌[2-3]、消炎[4]、抗结核[5]、抗糖尿病[6]、抗氧化[7]、抗原虫[8]、抗癌[9-10]、质子泵抑制剂[11]等, 是新药研发的热点领域之一[12-13]。
2-氯甲基苯并咪唑是一类重要的化工中间体,属于2-取代苯并咪唑类。2-取代苯并咪唑在咪唑环上保留了1号位活性氢原子,使得该类化合物比1-取代苯并咪唑可以有更好的溶解性和生物性,从而表现出更好的成药性[14-15]。
传统的苯并咪唑合成方法主要是在强酸介质和高温下由邻苯二胺及其衍生物与羧酸、醛类缩合得到,这些方法通常需要较长的反应时间。与传统合成方法相比较,微波辐射能有效加快有机反应,具有反应时间短、节能、产率高等优点[16-17]。
笔者参照文献[18-22],用盐酸做催化剂,微波辐射加热代替常规加热合成了2-氯甲基苯并咪唑,缩短了反应时间,提高了反应速率和产品的收率。
邻苯二胺,化学纯≥98.5%,上海化学试剂采购供应五联化工厂;一氯乙酸,分析纯≥99.5%,广东汕头新宁化工厂;盐酸,化学纯36%~38%,广州市东红化工厂;氨水,分析纯25%~28%,天津市百世化工有限公司。
T120XS惠而浦家用微波炉,广东惠而浦家电制品有限公司;X-4数字显示显微熔点测定仪,上海隆拓仪器设备有限公司;ZF-2三用紫外仪,上海市安亭电子仪器厂;Thermo Nicolet Avatrar 330FT-IR傅里叶变换红外光谱仪,美国;Mercury-Plus 300型核磁共振仪,美国VARIAN公司。
在125 mL 圆底烧瓶中加入7.56 g(0.08 mol)一氯乙酸和7.56 g邻苯二胺(0.07 mol),边搅拌边滴加60 mL 5 mol/L HCl盐酸,搅拌均匀后放入微波炉内,先在200 W照射2 min,待反应物充分溶解后,在700 W再间歇式照射2次,每次若干分钟。冷却后浓氨水中和,析出黄色沉淀,得到粗品。用无水乙醇重结晶,得到淡黄色针状晶体7.8 g,产率66.9%,熔点153~155 ℃。
将7.56 g(0.08 mol)一氯乙酸和7.56 g(0.07 mol)邻苯二胺混合,在60 mL 5 mol/L HCl中回流4 h,油浴。冷却,浓氨水中和,粗产物用无水乙醇重结晶,得到淡黄色针状晶体7.6 g,产率65.2%,熔点152~155 ℃。
为了考察不同加热方式、不同反应时间对合成2-氯甲基苯并咪唑产率的影响,用常规加热方式、微波加热方式分别合成2-氯甲基苯并咪唑。在相同投料比情况下,考察微波辐射功率为700 W时辐射时间对产率的影响,结果见图1。
图1 微波辐射时间对产率的影响
由图1可以看出,随着辐射时间的增加,产率在不断提高,从10 min到12 min,产率基本不变,因此微波辐射10 min为最佳反应时间。常规加热需240 min,产率65.2%,而微波辐射10 min,产率66.9%,所以和常规加热相比较,微波辐射反应时间明显缩短,产率提高。
在物料比n(邻苯二胺)∶n(一氯乙酸)=1∶1.14、间隔辐射10 min时,考察不同功率对合成产率的影响,结果如图2。
图2 微波输出功率对产率的影响
由图2可以看出,微波输出功率从300 W到700 W,产率在不断提高;700 W以后,产率反而下降,所以微波输出功率以700 W为宜。一定的微波功率有助于反应物的快速溶解和反应,但功率不易过高,否则易引起反应物及产物的氧化、分解甚至碳化,从而影响产率[21]。
当微波辐射功率为700 W,间隔辐射10 min时,考察物料比对合成产率的影响,结果见图3。
由图3可知,在其他反应条件一定的情况下,转化率随一氯乙酸的增加而提高,当邻苯二胺和一氯乙酸的物质量比达到1∶1.14时,2-氯甲基苯并咪唑的产率为66.9%;一氯乙酸的量继续增大,产率基本不变。因此,邻苯二胺和一氯乙酸摩尔比为1∶1.14为最适条件。
图3 邻苯二胺和一氯乙酸摩尔比对产率的影响
紫外光谱,λ/nm,波长为280.5、275.0、250.0的吸收峰是苯这类芳环化合物特有的苯吸收谱线;在213.5、215.5处的最大吸收峰是苯并咪唑中咪唑环的吸收峰。
红外光谱,σ/cm-1:3 446.40处强吸收峰是N—H的伸缩吸收带;1 588.04、1 554.24、1 485.31、1 449.06 cm-1吸收峰是苯环的特征吸收峰;1 621.80处的强吸收是CN的伸缩吸收带。
产物的氢核磁共振光谱(CDCl3为溶剂,TMS为内标),δ:4.041(s, 2H, CH2Cl), 7.113, 7.124, 7.133, 7.144(q, 2H, 5, 6-BIm), 7.482, 7.492, 7.502, 7.512(q, 2H, 4,7-BIm)。
微波合成2-氯甲基苯并咪唑的适宜反应条件为输出功率700 W、间歇辐射时间10 min、物料比1∶1.14。微波辐射较常规加热缩短了反应时间,提高了反应速率和产率,并且微波加热比长时间的常规加热更节省能源,对环境友好,因此,微波加热作为一种新的提供能量方式,在2-氯甲基苯并咪唑的合成研究上有很好的应用前景。