转移性鼻咽癌放化疗后阿帕替尼维持治疗的前瞻性、单臂、多中心Ⅱ期临床研究

李璐徐鹏赖昕漆云翔范铭张鹏李柏森李厨荣马代远冯梅

随着调强放射治疗及放化疗综合治疗的广泛应用，鼻咽癌的局部控制率已明显提高，远处转移成为鼻咽癌治疗失败的主要因素之一［1］。鼻咽癌患者发生远处转移后治疗模式较单一，目前治疗疗效尚不理想，因此探索新的治疗模式尤为重要。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）参与肿瘤血管生成，且与多种肿瘤生长、侵袭、转移和预后密切相关。研究报道60%～67%的鼻咽癌患者表达VEGF，且高表达VEGF与远处转移和预后呈正相关［2-3］，因此抑制VEGF信号传导可能是治疗转移性鼻咽癌患者的有效途径之一［4］。阿帕替尼是一种靶向小分子血管内皮生长因子受体2（vascular epidermal growth factor-receptor2，VEGFR-2）的新型酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制血管生成和肿瘤生长，在多种恶性肿瘤中显示出抗肿瘤活性和可控的毒性［5］。本中心牵头开展的一项前瞻性、单臂、多中心Ⅱ期临床研究（NCT03180476）旨在探索阿帕替尼单药作为转移性鼻咽癌化疗和（或）放疗后维持治疗的可能性，并评价其有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1 研究对象

2017年4月至2020年4月分别于四川省肿瘤医院、川北医学院附属医院收集转移性鼻咽癌患者进行前瞻性、单臂、多中心Ⅱ期临床研究。本研究通过医院伦理审核并在ClinicalTrials注册，注册号NCT03180476。纳入标准：年龄18～75岁；转移性鼻咽癌（AJCC第八版）行化疗和（或）放疗后；ECOG体力状况评分0～2分；主要器官功能良好。排除标准：既往曾接受VEGFR类小分子酪氨酸激酶抑制剂（如索拉非尼、舒尼替尼、瑞戈非尼等）治疗；4周内曾参加其他药物临床试验；存在影响口服药物的多种因素（如无法吞咽、慢性腹泻和肠梗阻等）；筛选前4周内发生严重出血事件（分级达到CTCAE4.0中3度或以上）；伴高血压且经单一降压药物治疗无法良好控制；尿常规提示尿蛋白≥++且证实24 h尿蛋白定量>1.0 g；长期未愈合的伤口或愈合不全的骨折；影像学显示肿瘤已侵犯重要血管或经研究者判断肿瘤在治疗期间有极高可能侵袭重要血管而引起致命大出血的情况；凝血功能异常；筛选前1年内曾发生动/静脉血栓事件；根据研究者判断，有严重危害患者安全或影响完成研究的其他伴随疾病。

1.2 研究设计

1.2.1 给药方案 甲磺酸阿帕替尼片（商品名：艾坦，国药准字 H20140105，规格：250 mg×10片，江苏恒瑞医药股份有限公司生产），500 mg，每天1次，餐后半小时服用（每日服药时间尽可能相同），连用28 d为1个疗程，连续服药直至患者出现疾病进展、死亡或不可耐受的毒性。

1.2.2 剂量暂停或下调给药标准 血液学毒性达到3级允许进行剂量暂停及剂量下调；非血液学毒性达到2级允许进行剂量暂停及剂量下调，其中非血液学毒性中可以控制的恶心、呕吐、脱发、具有确定原因的发热（如感染或肿瘤）、3/4级的碱性磷酸酶升高等可进行积极对症处理和治疗，不进行剂量暂停和剂量下调。经2次剂量下调至最低剂量水平后仍无法耐受毒性者退出研究治疗。为保证整个研究中剂量调整一致性，每个给药周期进行剂量调整时首先进行剂量暂停。每次暂停时间、每个给药周期给药暂停累计时间不超过2周；每个周期暂停不超过2次，若暂停时间或暂停次数超过规定则退出研究治疗，但仍将按照研究流程进行肿瘤评估。

1.3 有效性与安全性评价

1.3.1 安全性评价 按照CTCAE-4.0标准进行安全性评价，给药开始后的第1个周期内，每周进行1次安全性评价，之后所有给药时间内每2周进行1次安全性评价，内容包括生命体征、血压检测、实验室检查（血常规、尿常规、便常规、肝肾功能和电解质、凝血全套）、心电图检查等。所有受试者在最后一次给药结束28 d内继续接受安全性评估。

1.3.2 有效性评价 按照RECIST1.1标准每2个周期进行1次有效性评价，行CT或者MRI检查，同一患者前后评价所采用的影像学检检术相同，保留所有的影像学资料。若出现影像学证实的疾病进展（PD），受试者则终止试验，随即进入随访期。在28 d的安全随访后至死亡终点或受试者失访或终止研究，每1个月进行1次电话随访，随访截至2020年4月30日。主要观察指标为无进展生存期（progression-free survival，PFS），PFS指受试者入组之日至任何有记录的肿瘤进展或因任何原因死亡的时间。次要观察指标为总生存期（overall survival，OS），OS 指受试者入组之日到因任何原因死亡的时间。

1.4 统计学分析

21例病例为全分析集（FAS），也符合方案集（PPS），FAS集与PPS集样本例数相等，FAS采用意向性原则（ITT）。采用SPSS 15.0软件进行统计分析，计数资料以率（%）表示，采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，Log-Rank法检验比较生存率。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料

共招募到25例患者，其中3例因不符合标准剔除，1例失访，结果共入组21例患者，其中四川省肿瘤医院17例，川北医学院附属医院4例，男性17例，女性4例，中位年龄47岁（范围：29～69岁）；初诊转移6例，治疗后转移15例。入组前所有患者均接受全身静脉化疗，仅12例患者接受转移灶放疗。单器官转移15例，多器官转移6例，多器官转移患者中伴2个器官转移4例，3个器官转移2例（均为肝、肺、骨转移）。转移灶数目共29个，其中骨转移11个、肺转移8个、肝转移7个、淋巴结转移3个。阿帕替尼作为二线治疗14例，三线治疗7例。基线资料见表1。

表1 入组患者的基线资料Tab.1 Baseline characteristics of enrolled patients

2.2 疗效评价

全组患者中位随访时间为16.1个月（范围1.0～31.3个月），中位缓解持续时间为10.8个月（95% CI：5.9～15.6个月），见图1。中位OS为16.6个月（95% CI：6.9～26.3个月），1年总生存率为53.2%；中位PFS为 10.8个月（95% CI：5.9～15.6个月），1年无进展生存率为31.9%，见图2。单器官转移患者中位OS和PFS均未达到，多器官转移患者中位OS为7.3个月、中位PFS为3.6个月，见图3。多器官转移中2个器官转移患者的中位OS和中位PFS分别为7.3个月和3.6个月，3个器官转移患者中位OS为3.0个月、中位PFS为2.6个月。

随访期间8例患者出现疾病进展，其中肺部病灶进展4例，肝脏病灶进展3例，骨转移病灶进展1例。共9例患者死亡，其中因肺部病灶进展死亡3例，因肝脏病灶进展死亡2例，其余4例死因不详。

图1 入组患者的缓解持续时间Fig.1 Duration of response in enrolled patients

图2 入组患者的OS和PFS生存曲线Fig.2 Survival curves of OS and PFS in enrolled patients

图3 不同器官转移数患者的OS和PFS生存曲线Fig.3 Survival curves of OS and PFS in the groups with different number of transfer organs

2.3 不良反应

阿帕替尼中位服药时间为4.7个月（范围：0.6～14.1个月），治疗相关不良反应均在口服药物后3周左右发生，发生率>5%的1～2级不良反应如下：疲乏33.34%、头痛23.81%、声音嘶哑23.81%、手足综合征14.28%、口腔疼痛9.52%、腹泻9.52%、蛋白尿9.52%和鼻出血9.52%，予以相应治疗后症状均好转。见表2。

用药过程中6例患者出现3级不良反应，包括手足综合征（9.52%）、高血压（4.76%）、疲乏（4.76%）、口腔疼痛（4.76%）和呕吐（4.76%），其中3例予以对症治疗后症状无好转，首先进行剂量暂停，采取剂量暂停措施2周内，仍然耐受不佳，调整剂量为250 mg，每天1次。全组均未观察到4级不良反应。

表2 治疗相关不良反应［n（%）］Tab.2 Treatment-related adverse events［n（%）］

3 讨论

鼻咽癌是我国华南地区高发的肿瘤类型，发病率高达30/10万～50/10万，并呈逐年增长趋势。放射治疗是鼻咽癌最主要的治疗方法。近年来，随着放疗技术的日益进步，鼻咽癌的局部控制率得以明显提高，而远处转移成为治疗失败的主要因素，是影响患者预后和生存的重要因素［6-8］。有数据显示临床上鼻咽癌发生远处转移占初诊鼻咽癌的4%～10%，而治疗后远处转移率为15%～30%［9-12］。鼻咽癌远处转移最常见的部位是肺、肝、骨和锁骨以下的远处淋巴结。国内专家对转移性鼻咽癌目前现有的临床研究及数据进行分层分析和总结，就转移性鼻咽癌的治疗策略规范进行了探讨并已达成初步共识［13］。研究发现卡培他滨、S-1等作为氟尿嘧啶口服替代制剂在复发转移头颈部肿瘤维持治疗中的效果优于无维持治患者［13-14］，近年来也有小样本研究报道靶向药物如厄洛替尼［15］、索拉非尼［16］等用于转移性鼻咽癌维持治疗并取得较好疗效。但总体而言针对维持治疗在转移性鼻咽癌中的应用仍有较大争议。本研究（NCT03180476）首次探索阿帕替尼单药作为转移性鼻咽癌化疗和（或）放疗后维持治疗的可能性，并评价其有效性和安全性。

目前有6种抗血管生成药物被报道用于治疗复发/转移鼻咽癌患者，包括贝伐珠单抗［17-18］、恩度［19-20］和4种小分子 VEGFR-TKI药物（舒尼替尼［21-22］、索拉非尼［16，23］、帕唑帕尼［24］和阿帕替尼［25］）。阿帕替尼是一种口服的小分子酪氨酸激酶抑制剂，能竞争性结合细胞内ATP结合位点［26］，降低VEGFR-2的表达，抑制VEGFR-2的磷酸化，随后阻断VEGFR-2下游信号转导。通过这种抑制作用，阿帕替尼具有抗血管生成和抗肿瘤活性［27-28］。PENG 等［29］研究表明，阿帕替尼抑制鼻咽癌移植瘤生长与下调VEGFR2表达及减少血管生成有关。近年来也已有众多学者对转移性鼻咽癌化疗和（或）放疗后联合维持治疗进行探索性研究，包括氟尿嘧啶类化疗药物维持治疗、抗EGFR维持治疗和抗VEGR维持治疗。XUE等［16］牵头的一项Ⅱ期临床研究入组54例初治或经治疗转移性鼻咽癌，结果显示在顺铂联合5-FU的基础上口服抗血管生成药物索拉非尼并继续维持治疗对转移性鼻咽癌有一定疗效，全组客观反应率为77.8%，中位PFS为7.2个月，中位OS为11.8个月。本研究将阿帕替尼作为转移性鼻咽癌化疗和（或）放疗后的维持治疗药物，结果患者中位OS为16.6个月（95% CI：6.9～26.3）个月，中位 PFS 为 10.8（95% CI：5.9～15.6）个月，说明阿帕替尼维持治疗可显著延长转移性鼻咽癌患者PFS。考虑可能是阿帕替尼在维持治疗期间通过抑制肿瘤新生血管生成，消灭微小病灶，有助于阻滞肿瘤发生发展，在耐药产生前杀死更多肿瘤细胞，从而使治疗效果最大化。在安全性方面，入组患者在整个治疗过程大部分为1～2级不良反应，3级不良反应包括手足综合征（9.52%）、高血压（4.76%）、疲乏（4.76%）、口腔疼痛（4.76%）和呕吐（4.76%），均在对症处理或剂量调整后得到缓解，整体耐受性较好。其他文献也报道阿帕替尼单药用于鼻咽癌治疗的主要不良反应包括高血压、蛋白尿和手足综合征［30-31］。由此可见单药口服阿帕替尼的不良反应发生率较低，患者可耐受且依从性较好，因此有可能成为转移性鼻咽癌维持治疗的新治疗模式。

转移性鼻咽癌的临床高危因素及早期疗效预测是制定合理治疗方案的关键，有研究发现［32］，鼻咽癌治疗后肝转移和多器官转移患者的中位生存时间远低于其他部位转移的患者。HUI等［33］回顾性分析476例转移性鼻咽癌患者，结果发现单器官转移患者3年总生存率为54.3%，而多器官转移者3年总生存率仅为11.1%，进一步进行多因素分析发现多器官转移患者的死亡风险提高了3.770倍。本研究同样发现多器官转移可能影响阿帕替尼治疗转移性鼻咽癌患者的OS，其中有2个器官转移患者的中位OS和PFS均较3个器官转移患者延长。考虑原因可能与患者一般状况差、多器官转移患者肿瘤负荷大等原因相关。因此，根据转移器官、转移灶数目进行分层，对指导后续治疗有重要意义。

综上所述，本研究发现阿帕替尼维持治疗放化疗后的转移性鼻咽癌能较显著延长PFS，安全性可控，可作为患者放化疗后的一种治疗选择。但是目前转移性鼻咽癌维持治疗模式仍处于探索阶段，其临床效果、最佳药物选择及维持时间仍未明确，且目前研究多为Ⅰ期、Ⅱ期小样本研究，尚缺乏大型、多中心、双盲、随机对照Ⅲ期临床研究支持，而本研究入组病例数也较少，因此未来仍需开展Ⅲ期临床试验进一步验证阿帕替尼维持治疗在转移性鼻咽癌中的作用。