胰腺神经内分泌肿瘤的临床特征与综合诊疗进展

李响，崔云甫

(哈尔滨医科大学附属第二医院胆胰外科，黑龙江 哈尔滨 150086)

胰腺神经内分泌肿瘤(pancreatic neuroendocrine neoplasm, PNEN)是一类起源于神经内分泌细胞的、较为少见的、复杂异质性肿瘤，其全球发病率约为4/106～5/106[1]，约占所有胰腺肿瘤的1%～2%。随着诊疗技术的进步，PNEN的确诊率逐年上升[2]，全球每年新发病例数约以3.63/10 000的速度在增长[3-4]。PNEN易发生转移，手术治疗可以缓解多数症状，本文将从PNEN的研究历史、分级分期、诊断方法、最新分级和治疗方式等方面作一综述。

一、研究历史

有关PNEN的研究，最早可追溯至1867年，Theodor首次从组织学角度描述了神经内分泌肿瘤[5]。1907年Obendorfer首次使用“类癌”一词来描述神经内分泌肿瘤[6]。到了20世纪70年代，随着研究的深入，Pearse等发现神经内分泌细胞能吸收胺的前体，并具有脱羧基作用(amine precursor uptake decarboxylation, APUD)，故将这类肿瘤命名为APUD瘤[7]。直至2000年，世界卫生组织(WHO)取消了“类癌”和APUD瘤等概念，并根据肿瘤分化程度将以上具有神经内分泌功能的肿瘤统一命名为神经内分泌肿瘤[8]。2010年，WHO根据核分裂象和Ki67增殖指数将胰腺神经内分泌肿瘤分为G1、G2和G3级，其中G3级又被称为胰腺神经内分泌癌(pancreatic neuroendocrine carcinomas, PNEC)[9]。WHO又再次更新了分级标准，在保留旧有的G1和G2级分级基础上重新定义了G3级PNEN和胰腺神经内分泌癌(pancreatic neuroendocrine carcinomas, PNEC)[10]。有关PNEN的定义与分级系统正日趋完善。

二、分类、分期和分级

PNEN根据症状可分为无功能性(45%～60%)和功能性(40%～55%)两大类[11]。其中无功能性PNEN常因局部压迫产生症状而被发现，而功能性PNEN则可以根据所产生的激素种类而分为：胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、生长抑素瘤、血管活性肠肽瘤、胰多肽瘤和促肾上腺皮质激素瘤等。PNEN常见的转移部位为肝脏、腹腔、骨和肺[12]。目前公认的PNEN分期标准有两种:欧洲神经内分泌肿瘤协会(ENETS)和美国癌症联合委员会(AJCC)分期(表1)[13]，而目前通用的分级标准为WHO在2017年更新的分级指南(表2)。

表1 胰腺神经内分泌肿瘤美国癌症联合委员会(AJCC)分期和欧洲神经内分泌肿瘤协会(ENETS)分期

表2 胰腺神经内分泌肿瘤(PNEN)WHO分级(2017)

三、发病机制

针对PNEN的发病机制，目前有众多观点。Jiao等[14]通过对大量PNEN病人的基因序列的筛选测量发现，约有44%病人的多发性内分泌腺瘤致病因子1(multiple endocrine neoplasia 1, MEN1)基因发生了突变、43%病人的死亡结构域相关蛋白(death domain associated protein, DAXX)基因或地中海贫血/精神发育迟滞综合征(alpha thalassemia/mental retardation syndrome X-linked, ATRX)基因突变，这些突变可能与PNEN的发生发展以及预后密切相关，而哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)基因发生突变的病人约有14%。此外，P13k/ATP/mTOR信号通路在调控PNEN增殖、侵袭和转移等方面发挥重要的作用，对这一信号通路的抑制可能成为治疗PNEN的一种途径[14-15]。Yang等[16]通过对大量PNEN病人的病理组织研究发现，自分泌运动因子(autotaxin, ATX)在PNEN中表达升高，白细胞介素6(IL-6)促进信号传导与转录激活因子3(STAT3)磷酸化水平升高，PNEN的转移能力或与IL-6/ATX/STAT3这一信号通路密切相关。同时，神经纤毛蛋白1(Neuropilin-1, NRP-1)也受到这一信号通路的影响，在PNEN中高表达的NRP-1也同样调控了PNEN的发生发展[17]。另有研究证实，Patched 2(PTCH2)和胞质FMR1相互作用蛋白2(Cytoplasmic FMR1-interacting protein 2, CYFIP2)基因也参与调控了PNEN的发生发展[18]。此外，有学者指出，PNEN伴肝转移的机制可能与自身微环境、免疫因素、解剖位置和细胞因子等相关[19]。

四、诊断

(一)血清学检验

对于功能性PNEN，可根据相应的临床表现、血清激素水平并结合相应的临床检查，做出诊断。而在诊断无功能性PNEN时，常需要检测许多肿瘤标志物，如嗜铬颗粒A(Chromogranin A, CgA)、突触素(synaptophysin, Syn)、胰多肽(pancreatic polypeptide, PPP)、胰抑制素和神经元特异性烯醇化酶(neuron specific enolase, NSE)等。CgA是一种亲水性蛋白质，在PNEN病人血清中含量显著升高，其敏感性可以达到50%，而特异性为70%～100%，血清CgA水平可作为诊断PNEN的依据，但CgA诊断PNEN易受到诸多因素干扰，故ENETS建议仅将血清CgA水平作为评价进展期PNEN病人诊断和预后的参考检验指标之一[20]。Syn作为一种广泛存在于PNEN细胞质突触囊泡中的整合膜蛋白，与CgA联合应用，可作为确诊PNEN的辅助检查手段[21]。

(二)影像学检查

1.CT、MRI和正电子发射计算机断层扫描(PET-CT) 影像学在PNEN的早期诊断与病理分期中发挥重要作用，胰腺CT和MRI作为一种无创性影像学检查，对于直径大于2 cm的肿瘤检出率较高，敏感性可达到80%。随着肿瘤等级的增高以及分期的进展，在CT/MRI上表现为边界不清、胰管扩张、血管侵犯等征象。高级别的PNEN常呈乏血供表现，且在DWI图像上呈高信号。另有研究指出，当PNEN的影像学表现中同时出现动脉早期强化、表观弥散系数(apparent diffusion coefficient, ADC)比(肿瘤组织的ADC值/周围正常胰腺组织ADC)<0.94、肿瘤最大径<25 mm三个征象时，诊断为G1级PNEN的特异度达100%。当满足动脉早期无强化、肿瘤呈分叶状、肿瘤最大径>25 mm三个征象时，诊断为非G1级PNEN的特异度达87.5%[22]。北美胰腺神经内分泌肿瘤协会(NANETS)共识指出：胰腺CT和MRI是检测原发性PNEN位置的极佳工具，此外，其约50 s的动脉期和约70 s的静脉期成像足以用于检测PNEN的原发病灶、相关血管系统(肠系膜上动静脉、脾动脉和腹腔干等)是否存在包裹和闭塞以及PNEN的侵袭性。这一点与CT在胰腺导管细胞癌中的应用十分类似。此外MRI在检测PNEN是否伴肝转移方面的成像优于CT[23-24]。放射性同位素68Ga标记的生长抑素类似物PET检查在检测小病灶方面相比其他影像学检查具有更高的敏感性和特异性，在显示复杂解剖结构方面更清晰明确，弥补了CT和MRI的不足。但PET-CT对于分化程度良好的PNEN敏感性较低，故PET-CT目前多应用于检测增殖较快的进展期PNEN[25]。

2.生长抑素受体扫描(somatostatin-receptor scintigraphy, SRS) SRS利用放射性同位素标记生长抑素类似物，检测其与生长抑素受体的特异性结合情况，进而显像肿瘤。SRS对于肿瘤原发灶的定位、淋巴结转移情况和远处转移定位都具有较高的临床应用价值，对于PNEN的临床分期和治疗具有重要意义。同时SRS结果可以作为G1和G2级PNEN根治性切除术后病人的预后评价指标[26-27]。但SRS对于胰岛素瘤和其他2型生长抑素受体表达较少的、分化程度较低的PNEN敏感度较低，同时也存在假阳性的可能，尤其在胰腺钩突和胰尾处[28-29]。

3.超声内镜(endoscopic ultrasonography, EUS) 近年来，EUS的应用越来越广泛。通过EUS可以在近距离下观察到病灶，避免了胃肠道气体和腹壁脂肪组织遮挡的干扰，对于检出直径较小的肿瘤更具有意义。NANETS共识结合多项研究指出：在一些常规CT或MRI检查结果为阴性的病人中，EUS结果为阳性。并且EUS能够发现常规CT或MRI检查中无法发现的病灶。相比于CT和MRI，EUS具有更高的准确性(61%～88%)。超声内镜下细针穿刺抽吸(EUS-FNA)和超声内镜下细针穿刺活检(EUS-FNB)为PNEN病理活检提供了可能，当肿瘤影像学特征不明显或分级不明确时，均可行EUS-FNA/FNB。在对30例行EUS-FNA/FNB的无功能性PNEN病人的前瞻性研究中发现，其细胞学和组织学之间符合程度高达83%[30]。但值得注意的是，EUS-FNA/FNB取得组织量较少，肿瘤的异质性可能会导致EUS-FNA/FNB无法准确评估肿瘤分级。

五、PNEN的治疗

(一)手术治疗

1.G1、G2和G3级PNEN 目前针对于PNEN，手术切除仍然是最为行之有效的方案。NANETS共识指出，直径>2 cm的无功能性PNEN病人应考虑手术治疗。WHO 2017分级指南提示，分化较好的无转移G1级和G2级PNEN应根据肿瘤大小及解剖学位置选择适宜的手术方案。对于直径>2 cm的肿瘤，可根据其解剖位置选择肿瘤局部剜除术、胰腺部分切除术、保留脾脏的胰腺远端切除术、不保留脾脏的胰腺远端切除术甚至胰头十二指肠切除术。对于术中是否进行淋巴结清扫，目前存在一定争议。金刚等汇总了各类研究和指南后得出结论：功能性PNEN，应以“功能”为主要判断依据，多数无高危征象的胰岛素瘤可不行淋巴结清扫，少数根据病史、影像学评估明显具有恶性生物学行为的胰岛素瘤和除外胰岛素瘤的其他PNEN，应行淋巴结清扫。无功能性PNEN，应以“大小”为主要判断依据，对于肿瘤直径>2 cm者，均应行淋巴结清扫；1～2 cm者，若拟行规则胰腺切除则建议术中同时清扫淋巴结，若拟行剜除术等保留胰腺组织的手术，则建议术中行淋巴结活检；<1 cm且无高危因素者，若要求行手术治疗，则可不清扫淋巴结[31]。而针对高分化的G3级PNEN，无论是否存在远处转移，一经诊断，均应行R0切除，术中行区域淋巴结清扫。随着影像学技术的发展，近20年，直径<2 cm的PNEN检出率增加了约70%[32]，而对于直径<2 cm的无进展性PNEN，是否需行手术切除，目前仍存在争议。目前，美国国立综合癌症网络(NCCN)指南、ENETS指南和中国神经内分泌肿瘤协作组诊疗共识均推荐对于直径<2 cm、未见恶性征象、生长缓慢的无症状PNEN病人，可暂行保守观察。对于肿瘤增长速度较快，年增长速度>0.5 cm者，建议行手术治疗。而NANETS共识则指出对于直径1～2 cm的无功能性PNEN，是否选择手术应综合考虑年龄，是否患有其他疾病，肿瘤随时间生长的大小，现有症状发展风险，影像学结果，肿瘤分级，手术所需切除的范围，病人意愿以及能否获得长期随访等因素。

2.PNEC PNEC具有分化程度低，恶性度高等特点。在治疗方案的选择中，应严格评估是否存在手术适应证，并以减轻局部压迫症状，改善内分泌功能为主要目标，术后进行相应的综合辅助治疗。Yoshida等[33]在对21例G3级PNEN和49例PNEC病人研究中发现，手术切除对于PNEC病人的总生存期影响不明显且PNEC病人的总体生存期远低于G1、G2级PNEN病人。而相比于PNEC病人，手术切除有助于延长G3级PNEN病人的总体生存期。因此，在PNEC治疗方案的选择中，应谨慎区分G3级PNEN和PNEC，严格评估手术适应证。术前CT、PET-CT和EUS-FNA等多种检查有助于临床区分G3级PNEN及PNEC[33]。

3.PNEN伴肝转移癌 肝脏是PNEN最常见的转移部位，ENETS将PNEN伴肝转移癌分为三型[34]。Ⅰ型：转移灶局限在肝脏一侧。Ⅱ型：转移灶发生在肝脏两侧，但仍可行手术切除。Ⅲ型：转移灶广泛分布于肝脏。对于Ⅰ型和Ⅱ型的病人，均应对原发灶行根治性切除，而对转移灶行同期或择期切除。除此之外，若原发灶位于胰头部，则推荐先行肝转移灶的切除再择期行根治性胰头十二指肠切除术。Ⅲ型病人则推荐行以缓解压迫症状，减少激素分泌为主要原则的动脉栓塞治疗、射频消融术、放射线治疗、化学药物治疗或靶向药物治疗等方案。肝移植也可用于治疗Ⅲ型病人，但肝移植的手术指征需要严格把握。根据肝移植的米兰标准：只有年龄小于55岁、肝肿瘤负荷小于50%、术前病理检测Ki67增殖指数小于10%、其他药物综合治疗无效、病人无肝外及淋巴结转移、原发灶可完全切除且肝脏多发转移灶不可切除的前提下，才可考虑行肝移植治疗[35]。

(二)药物治疗

1.化学药物治疗 化学药物治疗是一种针对于分化不良、存在不可切除转移灶的肿瘤的临床常用手段，通过血液给药至全身组织及器官以达到凋亡肿瘤细胞的目的，对于改善G3级PNEN和PNEC病人的生存质量具有一定的帮助。目前临床较为常用的一线治疗方案有链脲霉素联合氟尿嘧啶或多柔比星和替莫唑胺联合贝伐珠单抗等。此外替莫唑胺联合卡培他滨、阿霉素和达卡巴嗪等药物也作为临床二线方案使用。

2.靶向药物治疗 靶向药物通过阻断肿瘤细胞内的特定信号通路发挥抑制细胞增殖的作用或通过激活某些信号通路来促进细胞凋亡，发挥其抗肿瘤作用。靶向药物相比于其他化学药物具有更强的选择性和针对性，对机体其他组织器官的损伤较小。目前常用的靶向药物主要分为两类：受体酪氨酸激酶抑制剂(receptor tyrosine kinase inhibitor, rTKI)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)抑制剂。临床研究证实：酪氨酸激酶抑制剂类代表药物舒尼替尼和mTOR受体抑制剂类药物依维莫司均能有效延长PNEN病人的无进展生存期[36]。rTKI和mTOR常作为治疗G1级、G2级PNEN的临床一线药物。

(三)其他治疗

除上述的几种治疗方法外，生长抑素类似物(奥曲肽或兰瑞肽)可用于缓解胰高血糖素瘤引起的高血糖、胃泌素瘤引起的高胃泌素和血管活性肠肽瘤引起的电解质紊乱等症状。干扰素α等免疫抑制剂可通过与神经内分泌肿瘤细胞表面特定受体结合，激活下游胞质激酶从而发挥治疗作用。同时干扰素α与奥曲肽联合使用或单独应用干扰素α，可用于控制单纯使用生长抑素类似物无法缓解的高血糖、高胃泌素、电解质紊乱等症状。

放射性治疗是通过放射线对局部组织进行照射，从而达到杀灭肿瘤细胞的目的。目前临床上常先利用SRS定位PNEN具体位置，再结合放射线治疗，以达到精准靶向治疗的目的，同时减轻对其他正常组织的损伤，减少不良反应，提高PNEN病人生存质量。目前临床常用放射性核素111In、90Y、177Lu来标记生长抑素类似物。此外，肽受体放射性同位素治疗、EUS引导下注射无水乙醇等多种其他手段也应用于PNEN的治疗。

六、结语

随着对PNEN认知水平的提高与辅助诊断技术的进步，有关PNEN的定义也更为准确，分级和分期也日趋完善，同时分级分期的精确也有助于优化治疗方案，术前精确的影像学定位与病理学准确的分级诊断推进了PNEN病人的个体化治疗。手术治疗仍然是PNEN的首选，术后结合多学科的综合治疗可以使得多数PNEN病人无进展生存期明显提升。有关PNEN的研究仍在进行，更多的药物也正处于临床试验阶段，相信在不久的将来，PNEN病人的综合生存质量将得到进一步提升。目前有关PNEN发生发展的机制尚不完善，有关机制的探索将会是今后研究的重点。相信随着研究的深入，更多更有效的手段将会被应用于PNEN的诊疗中，PNEN病人生存率也将会有较大的提高。