凉血化瘀方联合抗VEGF 药物治疗湿性年龄相关性黄斑变性的临床观察

于磊，秦虹

年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration，AMD)是全球主要致盲性眼病之一，其中湿性AMD 严重影响中心视力，其特点为视网膜下或脉络膜新生血管形成[1]。目前抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）药物玻璃体腔注射是治疗湿性AMD 的一线治疗方案，极大地改善了AMD 患者的预后，但需要长期、反复的药物注射，药物价格昂贵，医疗费用高，多次玻璃体腔注射，存在视网膜损伤、晶状体损伤、眼内感染的风险。也可能发生缺血性中风、急性心肌梗死、动脉血栓及静脉血栓等[3]。抗VEGF 药物应用的最大局限在于需要反复玻璃体腔药物注射，其并发症的发生率虽然较低，但反复注射在一定程度上使其风险增高。国医大师唐由之等[4-5]应用凉血化瘀方对湿性AMD患者治疗后具有一定提高视力的作用，能使眼底出血、渗出和累积损害情况稳定，降低不良事件发生率，是治疗湿性AMD 患者较安全有效的方法。采用中药联合抗VEGF 药物的治疗方式，是否能达到快速起效，又能长期稳定的治疗效果，从而减少玻璃体腔注射次数，是目前研究的热点。本研究主要进一步观察和评价凉血化瘀方联合康柏西普注射液对湿性AMD 患者的治疗效果，为临床治疗提供经验。

1 对象与方法

1.1 研究对象

2015 年1 月—2018 年1 月在中国中医科学院眼科医院确诊为湿性AMD 的患者80 例（80 只眼），随机分为观察组40 例（40 只眼）及对照组40 例（40只眼）。观察组随访过程中20 例失访，剩余20 例(20只眼)，其中男性12 例（12 只眼），女性8 例（8 只眼），平均年龄（70.4±7.4）岁，平均病程(43.6±12.7)个月。对照组随访过程中22 例失访，剩余18 例(18 只眼)，其中男性10 例（10 只眼），女性8 例（8 只眼），平均年龄（69.8±7.2)岁，平均病程(45.9±13.4)个月。2组患者性别、年龄、病程等资料方面，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准、纳入标准、排除标准及脱落标准

1.2.1 湿性AMD 的诊断标准[2]年龄＞50 岁，以中心视力下降、视物变形为主诉，通过眼底照相、OCT 及OCT-A 或荧光素眼底血管造影 （fluorescein fundus angiography，FFA）检查，必要时可进行吲哚青绿眼底血管造影检查，明确脉络膜或视网膜新生血管形成。

1.2.2 纳入标准 (1)符合湿性AMD 诊断标准；（2）接受凉血化瘀方中药口服,经过康柏西普注射液负荷期玻璃体腔注射的患者；（3）签署知情同意书。

1.2.3 排除标准（1）既往做过玻璃体切割手术及光动力疗法（photodynamic therapy，PDT）；（2）合并青光眼、视神经疾病；（3）眼部感染者；（4）屈光间质不清，影响眼底检查的患者；(5) 合并其他全身严重疾病，血糖、血压控制不佳的患者；(6)精神疾病，不能配合治疗的患者。

1.2.4 脱落标准 （1）发生严重不良反应，不良事件者；（2）随访期间接受其他内眼手术者；（3）全身病影响本病继续治疗者；（4）不能按时随访用药者。

1.2.5 再注射指征[2]因湿性AMD 导致最佳矫正视力（best corrected visual acuity，BCVA）下降2 行或5 个字母或任何方向OCT 显示视网膜厚度增加100 μm。

1.3 治疗方法

对照组：予玻璃体腔注射康柏西普注射液（成都康弘生物科技有限公司，批次：20140112）治疗，每个月注射1 次，连续注射3 个月。3 次注射后，根据按需治疗方案(pro re nata，PRN)原则决定是否再次玻璃体腔注射治疗。

观察组：玻璃体腔注射康柏西普注射液，每个月1 次，连续注射3 个月负荷量后，予国医大师唐由之经验方凉血化瘀方口服，主要组成：生蒲黄15 g、姜黄15 g、女贞子15 g、当归15 g、川芎15 g、丹参15g，大蓟10 g、小蓟10 g、茜草10 g、生黄芪10 g、生侧柏叶10 g、枸杞子10 g、川牛膝10 g、三七10 g。根据患者辨证分型，以凉血化瘀方为基础方剂进行加减：脾气虚弱者加炮姜炭6～10 g；舌苔白腻湿重者加苍术10 g；舌苔黄腻湿热重者加苍术10 g、黄柏10 g、薏苡仁30 g；左关脉弦旺有力者加白头翁12 g、秦皮12 g；左寸脉浮旺有力者加玄参15 g、生地黄15 g；右关脉实、大便干结者加大黄10 g。（所有中药材由中国中医科学院眼科医院中药房提供），每日1 剂，分2 次水煎服,连续口服3 个月。

手术方法： 术前术眼常规点左氧氟沙星滴眼液3 d。眼球表面麻醉后进行常规消毒，开睑器开睑后，于角巩膜缘后3.5～4.0 mm 处垂直巩膜向睫状体平坦部进针，缓慢注射康柏西普注射液0.05 ml（0.5 mg）。注射完毕后拔出针头，使用无菌棉签压迫穿刺处防止药物返流。

1.4 观察指标及检查方法

分别于治疗前和负荷期治疗后1 个月、6 个月、12 个月检查BCVA、视网膜中央厚度（central retinal thickness，CRT），统计12 个月期间的黄斑水肿复发时间及玻璃体腔注药次数。

1.4.1 BCVA 采用国际标准视力表检测，矫正后经LogMAR 转换。

1.4.2 CRT 采用德国蔡司公司OCT 对患眼黄斑区进行扫描，测量CRT 并记录数据。

1.5 统计学方法

采用SPSS18.0 统计学软件包进行统计数据的处理以及分析，计量资料以平均数±标准差（）表示，采用两样本独立t 检验，组间比较采用方差分析，组内比较采用配对t 检验。以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组BCVA 比较

治疗后1 个月，2 组比较差异无统计学意义（t=-1.622，P=0.114）。治疗前后比较，观察组(t=11.297，P=0.000)，对照组(t=12.524，P=0.000)，差异均有统计学意义（表1）。

治疗后6 个月，2 组比较差异有统计学意义（t=-2.134，P=0.040）。治疗前后比较，观察组(t=12.783，P=0.000)，对照组(t=13.461，P=0.000)，差异均有统计学意义（表1）。

治疗后12 个月，2 组比较差异无统计学意义（t=-0.396，P=0.694）。治疗前后比较，观察组(t=12.974，P=0.000)，对照组(t=13.496，P=0.000)，差异均有统计学意义（表1）。

2.2 2 组CRT 的比较

治疗后1 个月，2 组比较差异无统计学意义（t=-0.100，P=0.921）。治疗前后比较，观察组(t=11.227，P=0.000)，对照组(t=12.576，P=0.000），差异均有统计学意义（表2）。

表1 2 组治疗前后BCVA 比较（）

表1 2 组治疗前后BCVA 比较（）

注：* 与对照组比较，P＜0.05；# 与治疗前比较，P＜0.05；BCVA 最佳矫正视力

治疗后6 个月，2 组比较差异有统计学意义（t=2.068，P=0.046）。治疗前后比较，观察组（t=-18.392，P=0.000），对照组(t=-17.917，P=0.000)，差异均有统计学意义（表2）。

治疗后12 个月，2 组比较差异无统计学意义（t=-0.094，P=0.926）。治疗前后比较，观察组（t=12.694，P=0.000），对照组（t=11.339，P=0.000），差异均有统计学意义（表2）。

表2 2 组患者治疗前后CRT 比较（）

表2 2 组患者治疗前后CRT 比较（）

注：* 与对照组比较，P＜0.05；# 与治疗前比较，P＜0.05；CRT 视网膜中央厚度

2.3 术后12 个月内黄斑水肿复发情况

观察组为（85.7±18.1）d，对照组为（53.7±12.3）d，2组比较差异有统计学意义（t=6.301，P=0.000）。

2.4 术后12 个月内玻璃体腔注射次数

观察组（4.3±1.7）次，对照组（6.7±2.1）次，2 组比较差异有统计学意义（t=3.889，P=0.000）。

3 讨论

对于50 岁以上的人群，AMD 被视为是严重影响中心视力的眼底疾病。最近对亚洲人群AMD 患病率的流行病学的回顾性分析和Meta 分析[6]显示，在40～79 岁之间，早期和晚期AMD 患病率分别为6.80%和0.56%。湿性AMD 的治疗方法有视网膜激光光凝、经瞳孔温热疗法、PDT、药物治疗和手术治疗，其中由于抗VEGF 的药物疗法可有效改善患者视力，因此成为目前治疗的一线方案。康柏西普注射液属于融合蛋白KH902 由人VEGF 受体1(VEGFR1，Flt-1)中的免疫球蛋白样区域2，和VEGF 受体2(VEGFR2，KDR)中的免疫球蛋白样区域3 和4 与人的免疫球蛋白Fc 片断经过融合而成(FLTd2／KDRd3，d4-Fc)，相对分子相对质量为142×103[7]。2013 年11 月22 日，国家食品药品监督管理总局批准的康柏西普注射液正式上市使用[8]。根据AMD 治疗指南[2]，每个月注射液1 次，连续3 个月，此后根据视力及光学相干断层扫描(optical coherence tomography，OCT)、光相干断层扫描血管成像术(angiography optical coherence tomography，OCTA)等检查决定是否需要进行重复玻璃体腔注射治疗。其应用的最大局限在于需要反复玻璃体腔药物注射，药物价格高，玻璃体腔药物注射是一种有创治疗，其并发症的发生率虽然较低，但反复注射在一定程度上使其风险增高。此外，在新生血管性眼病中，多存在血眼屏障的破坏，眼内注射的抗新生血管药物难免与全身系统接触，可能引发心脑血管意外的发生。

国医大师唐由之研究员[4]经多年临床实践总结，认为湿性AMD 于本虚标实，患者年老肝肾已虚，本病患者多以阴虚为甚，阴虚则生内热，虚热上扰脉络，燔灼血液而致血瘀，加之老年人自身气血虚弱，脉道不充，气血运行无力，内热燔灼血液加重了这种状态，更易血瘀，故本病属虚实夹杂证，肝肾阴虚为本，虚火灼络为标，因此采用补气滋阴、凉血化癖之法，用药时需注意补而不腻、凉而不滞，处方凉血化瘀方。该方以生蒲黄、姜黄、女贞子为君药，滋补肝肾、凉血活血。以大蓟、小蓟、生黄芪、枸杞子为臣药，益气养阴、凉血活血。以丹参、川芎为佐使药，行气活血止血、引药入络。诸药合用，奏凉血化癖、滋阴行血之效，使癖血得除，气津得复。唐由之等[4-5]采用中药凉血化瘀方对湿性AMD 患者治疗后具有一定提高视力的作用，使眼底出血、渗出和累积损害情况稳定，降低不良事件发生率，是治疗湿性AMD 患者较安全有效的方法。

中药在湿性AMD 治疗中有其独特的作用，临床效果显著，康柏西普注射液也有其明确的临床效果。本研究中观察组及对照组经过初始的康柏西普注射液玻璃体腔药物注射负荷期后，2 组的BCVA、CRT 在治疗后各时间较术前基线水平均有所提高，具有统计学意义，说明了康柏西普注射液治疗湿性AMD，对于视力的改善，减轻视网膜中心厚度有明确的作用，与已往的多数研究结论一致。中药治疗AMD 的临床随机对照试验[9]（randomized controlled trial，RCT）文献质量普遍不高，试验设计规范性有待提高，缺乏科学严谨的多中心大样本研究，结果不可信。观察组在负荷期治疗后应用凉血化瘀方，连续服用3 个月，观察组与对照组在6 个月时最佳矫正视力及CRT 差异具有统计学意义，说明观察组较对照组视力有一定改善，中西医联合治疗促进了黄斑病灶中出血、渗出的吸收，减轻视网膜中心水肿有一定的作用。随访12 个月时2 组的视力及CRT 厚度差异无统计学意义，考虑2 组治疗后视力及CRT 厚度改变符合再次抗VEGF 治疗标准而接受了康柏西普注射液玻璃体腔注射，从随访期间注射次数及黄斑水肿复发时间进行评价，观察组平均需要4.2 次抗VEGF 治疗，CRT 厚度维持稳定期为85.7 d，而对照组需要6.7 次，维持期为53.7 d，观察组优于对照组，表明观察组对于稳定视力、抑制视网膜层间及视网膜下积液、控制病变的进展有一定的作用，随访中无不良事件发生。

综上所述，湿性AMD 采取中西医联合治疗方式，康柏西普注射液玻璃体腔注射能够有效抑制脉络膜新生血管 （choroidal neovascularization，CNV）、减轻黄斑水肿，达到快速，有效的治疗效果，中药独特的药理作用，对于保护视细胞，稳定和提高视力，阻止病情的复发，瘢痕的修复，尤其对出血及渗出的吸收有一定作用，同时能够整体调整人体的机能，采取中西医联合治疗方式，在抗VEGF 药物治疗的基础上，运用凉血化瘀方达到稳定CNV 病灶，抑制黄斑水肿复发，能够减少玻璃体腔注药次数，减少因玻璃体腔药物注射引起的并发症发生的机率，减轻患者医疗负担。有学者[10]通过文献检索，认为中药联合雷珠单抗治疗湿性AMD 可能具有潜在的优势，但是由于符合纳入文献的数量不足、整体质量偏低、样本量少、治疗周期或随访窗短等局限,目前尚无法得出充分的证据说明联合中药治疗湿性AMD 的优效性和安全性。本研究随访过程中观察组20 例失访，对照组22 例失访，其中患者因个人原因未能按方案时间复查及治疗为失访的主要原因，与试验设计时未充分考虑患者复诊的方便性及地域性有关。2组病例数较少，仅对凉血化瘀方联合康柏西普注射液治疗湿性AMD 的有效性和安全性进行初步观察，还需要高质量、大样本、多中心的临床试验加以验证。