肿瘤标志物在脐尿管癌诊断中的价值

柯春锦 ，胡志全，岳道远，沈源清，甘家骅，田继华，李宋，李乐，杨春光

0 引言

脐尿管是胚胎时期从膀胱顶向脐延伸的管状结构，出生前以及婴儿期管状结构消失退化成为脐正中韧带，位于脐正中皱襞内[1]。脐尿管癌是起源于脐尿管的一种罕见的泌尿生殖系统肿瘤，年发病率约为1/5 000 000[2]，占膀胱癌的0.35%～0.7%[3-4]。该病虽然发病率低，但起病隐匿，早期无临床表现，当发现时常常处于Ⅲ期以上，预后差，外科手术难以有效控制肿瘤，且缺乏有效的全身性治疗手段，严重威胁患者生命安全，故术前或早期诊断尤为重要。国内有关脐尿管癌的文献不少，但大多为个案报道和经验总结，提到血清肿瘤标志物有阳性表达的很少[5]。目前国内尚无文献具体报道血清肿瘤标志物CEA、CA199、CA724在脐尿管癌患者中的应用价值，国外相关报道也很少。血清肿瘤标志物检测对患者来说具有无创、费用低、简单便捷的优势，能够做到早期监测。故本文重点研究血清肿瘤标志物在脐尿管癌患者治疗中的应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集华中科技大学同济医学院附属同济医院2005年10月—2019年5月收治的12例进行了相关肿瘤标志物检测的脐尿管癌患者资料，其中男11例、女1例，年龄25～69（46.25±14.21）岁，分为远处转移组4例和非转移组8例。纳入标准：（1）所有患者均经病理、影像学等资料确诊为脐尿管癌；（2）患者均为首次确诊，入组前未接受任何抗肿瘤治疗；（3）所有检测结果均由我院检验科检测，所有指标均为未接受任何治疗前的检测结果。排除标准：患者合并有能够引起所研究指标改变的任何其他系统疾病。在病案科及检验科分别随机搜索出同期的40例膀胱尿路上皮癌患者和40例健康人群的血清肿瘤标志物数据作为对照组。膀胱尿路上皮癌组男34例、女6例，年龄32～81（60.53±11.74）岁；健康对照组男29例、女11例，年龄30～51（40.80±5.94）岁，经体检生理各项指标正常，无引起所研究指标升高的任何其他疾病。三组受试者在性别、年龄等基线资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），排除了其他因素的干扰，具有可比性。

1.2 检测方法和指标判定

采用双抗夹心免疫化学发光法测定CEA、CA199和CA724，试剂由罗氏公司提供，按说明书进行操作。我院血清肿瘤标志物CEA、CA199、CA724的表达水平正常浮动范围分别为0～5 ng/ml、0～34 u/ml、0～3.3 u/ml。检测值大于该范围的上限者则定为阳性。

1.3 指标分析

（1）脐尿管癌组、尿路上皮癌组、健康对照组血清肿瘤标志物CEA、CA199、CA724的表达水平比较；（2）比较转移组和非转移组，三种指标的检出率；（3）三个指标单独检测和联合检测的诊断效能。

1.4 统计学方法

采用统计学软件SPSS 23.0和MedCalc 19进行统计分析，用单样本K-S检验进行数据的正态性检验；符合正态分布计量资料以均数±标准差（）表示，采用t检验；计数资料采用卡方检验；肿瘤标志物符合非正态分布，采用中位数（四分位数）[M(P25,P75)]表示，用非参数检验法进行统计分析，检验水准α=0.05（双侧），P＜0.05表示差异有统计学意义。通过建立Logistic回归模型，绘制ROC曲线并计算曲线下面积（AUC）评价各血清肿瘤标志物单独与联合检测对脐尿管癌的诊断效能。

2 结果

2.1 脐尿管癌组、膀胱尿路上皮癌组、健康对照组肿瘤标志物表达水平比较

脐尿管癌组患者CEA表达水平明显高于尿路上皮癌组和健康对照组，差异有统计学意义（P=0.01），而尿路上皮癌组和健康对照组CEA表达差异无统计学意义，CA199、CA724在三组中的表达差异均无统计学意义，见表1。

2.2 脐尿管癌转移组与非转移组阳性检出率比较

CA724在远处转移组中的阳性检出率高于非转移组，组间差异有统计学意义（P=0.018），而CEA、CA199在转移组和非转移组中的检出率差异无统计学意义（均P ＞0.05），见表2。

表1 脐尿管癌组、尿路上皮癌组和健康对照组血清肿瘤标志物水平比较 [M(P25,P75)]Table 1 Comparison of serum tumor marker levels in urachal carcinoma group,urothelial cancer group and healthy control group [M(P25,P75)]

表2 脐尿管癌转移组与非转移组肿瘤标志物阳性检出率比较 (n(%))Table 2 Comparison of positive detection rates of tumor markers between urachal carcinoma metastasis group and non-metastasis group (n(%))

2.3 脐尿管癌组与尿路上皮癌组各血清肿瘤标志物Logistic回归分析和ROC曲线

3种肿瘤标志物单独检测时，CEA诊断脐尿管癌的AUC最大，与另两种肿瘤标志物的差异无统计学意义，且CA199诊断脐尿管癌的AUC＜0.5。CEA、CA724联合检测与三种肿瘤标志物联合检测的AUC均大于单项检测的AUC，但两者间差异无统计学意义（0.817 vs.0.805,P=0.8509），见表3、图1。

图1 3种肿瘤标志物单独检测及不同联合检测的ROC曲线Figure 1 ROC curves of three tumor markers in single and combination detection

3 讨论

脐尿管癌的发病机制目前尚不清楚，发现时通常处于较晚期，因为早期脐尿管癌局限于脐尿管中，无明显临床症状，当肿瘤突破膀胱黏膜时才有临床症状，血尿作为脐尿管癌的最常见症状[6]，同时也是膀胱肿瘤的最常见症状，而膀胱肿瘤90%左右是尿路上皮癌，故本文将尿路上皮癌作为重点对照组。

有研究证实CEA、CA199和CA724为结直肠腺癌、肺腺癌、胃腺癌、胰腺癌等腺癌的重要监测标志物，与疾病的发展、治疗、预后密切相关[7-10]。脐尿管癌的主要组织学类型为腺癌，占90%以上[11]，在组织形态学上与结直肠腺癌等腺癌具有明显相似性，故研究CEA、CA199和CA724在脐尿管癌中的应用价值有据可依。本研究表明，单项指标作为诊断试验时CEA的AUC最大，且表达水平明显高于膀胱尿路上皮癌组和健康对照组。CA199的AUC＜0.5，说明CA199对脐尿管癌的诊断价值意义不大。CA724的AUC=0.666，在脐尿管癌转移组中阳性检出率明显高于非转移组，且差异有统计学意义（P=0.018），说明CA724对脐尿管癌的远处转移及预后有一定的预测意义。CEA、CA724联合检测的AUC最大，均大于单独检测和其他联合检测，但差异均无统计学意义，可能与本次研究的样本量不够有关。

本研究发现分期越晚的脐尿管患者肿瘤标志物表达量越高，术后或者化疗后肿瘤标志物可明显降低，与肿瘤分期和治疗反应性相关，有希望应用于脐尿管癌的监测和预后评估。但由于脐尿管癌样本量少，数据不完整，无法做出统计学差异性分析。Siefker-Radtke等[12]研究也发现59%的脐尿管癌患者（中位数:36 ng/ml）CEA血清水平升高（＞3 ng/ml），CEA也因化疗而降低，提示CEA检测在脐尿管癌监测（或随访）中具有潜在的应用价值，与本研究结果一致。Reis等[13]和Zong等[14]研究发现CA724在肿瘤发生转移或者复发时明显升高，与本研究得出的CA724在脐尿管癌转移组中阳性检出率明显高于非转移组的结论一致。Reis等[13]研究表明，有55.7%的患者在诊断时血清CEA水平升高，此外，血清CA199和CA125升高分别为50.8%和51.4%，诊断时CEA水平的升高与更差的中位总生存期（overall survival,OS）（P=0.008）和中位无进展生存期（progression free survival,PFS）（P=0.009）有关，CA199水平升高也意味者更差的OS和PFS（P=0.09），CA125与预后无关。由此可知血清肿瘤标志物对疾病诊断、分期、进展、治疗反应及预后的都具有一定的参考价值，为脐尿管癌的诊治及预后评估提供另一种辅助思路和方法。

表3 3种肿瘤标志物单独检测及不同联合检测的AUCTable 3 AUC of three tumor markers in single and combination detections

本研究也有不足之处，由于脐尿管癌的发病率很低，研究的样本量不足，其次是单中心的回顾性研究，故需要进一步的多中心大数据进行结论的验证。

综上所述，脐尿管癌患者CEA表达水平明显增高。CEA、CA199、CA724的表达水平与疾病的治疗和进展可能有一定的相关性。CA724可能作为脐尿管癌远处转移及预后的预测指标之一，与CEA联合检测可为脐尿管癌的临床诊断提供有效的参考。